179982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalkán- és azacikloalkán- származékok előállítására
7 179982 8 K) módszer AC) módszer szerint előállított észterből hidrogénezés útján a megfelelő azacikloalkán-származékok állíthatók elő; ezt a reakciót önmagukban ismert módszerekkel, például palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel folytathatjuk le. L) módszer Valamely, a B), C), E), F) vagy H) módszer szerint előállított N-helyettesítetlen vegyületet valamely (XVI) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és p jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk. Ezt a reakciót valamely szerves oldószer, például n-butanol és valamely savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le, a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. M) módszer Valamely, az L) módszer szerint előállított vegyületet önmagában ismert módon hidrolízisnek vetünk alá és így a megfelelő, ugyancsak a találmány szerinti vegyületek (VII) általános képletének körébe eső N-benzoil-alkil-vegyületet kapjuk. A hidrolízis például a vegyület metanol és tömény sósav elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával folytatható le. A találmány szerinti eljárással előállított olyan alkoxiszármazékok, amelyekben az alkoxicsoport a fenilgyűrűhöz kapcsolódik, a szakágban ismert módszerekkel dezalkilezhetők a megfelelő fenol-vegyület előállítása céljából. Ez a dezalkilezés például hidrogén-bromiddal valamely közömbös gázlégkörben, például nitrogén-légkörben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással folytatható le. A találmány szerinti eljárással előállítható (VII) általános képletű új vegyületek az ember- és állatgyógyászatban (emlős állatokon) depressziós állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. A vegyületek e farmakológiái hatásának vizsgálatára az ilyen célra szokásos vizsgálati módszert alkalmaztuk, amely egéren tetrabenazinnal kiváltott ptosis gátlásának mérésén alapul, vö.: International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969). így például az alábbi táblázatban felsorolt vegyületek egéren, tetrabenazinnal kiváltott ptosis 50%-os gátlására az alábbi adagokban (ED50) voltak hatásosak: I. táblázat EDJ0 mg/kg 4-[2-(«-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 1,7 4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin 2,1 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 2,5 4-[2-(a-fenil-tolil)-4-piperidinol]-hidroklorid 5,4 4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-l-metil--1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid 8,0 4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-l-metil-4--piperidinol 8,2 l-metil-4-[2-(«-fenil-tolil)]-l,2,3,6- -tetrahidropiridin 8,8 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol 8,0 l-hidroxí-4-[2-(a-fenil-toIil)]-piperidin 3,0 Hasonlóképpen 25 mg/kg 4-acetoxi-l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 40%-ban gátolja a tetrabenazinnal kiváltott ptosist. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosan alkalmazhatók a depressziós állapotok kezelésére, 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos fájdalomcsillapító szerek is, amelyek emlős állatokon könnyítik a fájdalmat. Az új vegyületek analgetikus aktivitását a 2-fenil-l,4-kinon által egéren kiváltott vonaglási állapot gátlása alapján mértük; ez standard vizsgálati módszer a fájdalomcsillapítás mérésére, vö.: Proc. Soc. ExptI. Bioi. Med., 95, 729 (1957). így például 4-acetoxi-l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 28,4 mg/kg orális adagban 50%-ban gátolja a fenti módon kiváltott vonaglási állapotot. A találmány szerint előállított további vegyületek ilyen irányú hatásosságát az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze. II. táblázat Adag, mg/kg Vonaglás gátlása, °/0 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4--piperidinol 50,0 p.o. 41 1 -metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 51,7 p.o. 50 4-[2-(a-fenil-tolil)]-l ,2,3,6- -tetrahidropiridin 7,8 s.c. 50 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4--propioníloxi-piperidin-hidroklorid 8,9 s.c. 50 1 -metil-4-benzoiloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 12,8 s.c. 50 p.o. = orális beadás útján s.c. =szubkután beadással Ezek az adatok mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos fájdalomcsillapító szerek 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagolásban. Összehasonlításul megemlítjük, hogy két ismert és széles körben alkalmazott fájdalomcsillapító szer, az acetilszalicilsav és a propoxifen-hidroklorid 60 mg/kg p.o. adagban 34%,-ban, illetőleg 50%-ban gátolja a vonaglási állapotot a fent leírt kísérletben. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek továbbá hatásos antikonvulzáns szerek is, amint ezt Woodbury L. A. és Davenport V. D. módszerével — vö. : Arch. Int. Pharmacodyn. 92, 97—107 (1952) — kimutattuk. így például az l-metil-4-2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid 17,6 mg/kg intraperitoneális adagban 83%-ban gátolja a szupramaximális elektrosokk (SES) hatását. További, a találmány szerint előállított új vegyületek ugyanilyen irányú aktivitását az alábbi III. táblázat adatai mutatják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
