179982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalkán- és azacikloalkán- származékok előállítására
179982 10 9 III. táblázat Adag, mg/kg SES-gátlás, OZ Z 0 l-benzil-3-[2-(a-fenil-tolil)]-3--pirrolidinol-hidroklorid 50 83 1 -metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 50 83 1 -metil-4- {2-[ot-(4-fluor-fenil)-toli!]}-4-piperidinol 23,3 50 l-metil-4-{2-[(4-metoxi-feni])-toliI]}-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid 25,6 50 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4--piperidinol 36 50 l-feniletil-4-[2-(a-fenil-tolil)]--piperidin-hidrobromid 37,5 50,0 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4--propioniloxi-piperidin-hidroklorid 50 50 A. fenti adatok mutatják,' hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek eredményesen alkalmazhatók emlős állatok görcsös állapotainak kezelésére 1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban (napi adag). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásos trankvilláns szerek is. Ezt a hatásukat egéren az ún. amfetamin-aggregációs toxikussági próbával (Amphetamine Aggregation Toxicity. Reversal Assay) — Chance M. R. A., J. Pharmacol, Exper. Therap. 87, 214—219 (1946); Proctor C. D., Putts, J. T., Lundy, R. O., Greenfield, E. J., Arch. Int. Pharmacodyn. 163, (1), 79—86 (1966) — vizsgáltuk. Ebben a vizsgálatban az egereket 5 állatból álló csoportokban helyeztük el olyan korlátozott területen, hogy egerenként 20 cm2 alapterület jusson. Az állatokat amfetamin-szulfát injekció útján történő beadása után közvetlenül a fenti aggregált állapotban helyezzük el és 3 óra hosszat figyeljük a túlélést. Ilyen körülmények között például l-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-[2-(ot-fenil-tolil)]-piperidin 20 mg/kg orális adagban 60%-os védelmet nyújt 15 mg/kg amfetamin-szulfát intraperitoneális adag hatásával szemben. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagban hatásos trankvilláns szerek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módokon adhatjuk be a kezelendő személyeknek vagy állatoknak; így például orális beadás céljaira kapszulák vagy tabletták alkalmasak, parenterális beadás céljaira steril oldatok vagy szuszpenziók, egyes esetekben intravénás beadásra is steril oldatok alkalmazhatók. A szabad bázis alakjában előállított vegyületek maguk is hatásosak, gyógyászati célokra azonban előnyösen valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót alkalmazunk, minthogy az ilyen sók stabilitás, kristályosíthatóság, megnövelt oldhatóság stb. szempontjából előnyösebbek. Orális beadás céljaira a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat valamely orálisan beadható vivőanyaggal vagy inert hígítószerrel keverhetjük és tablettákká sajtolhatjuk vagy zselatin-kapszulákba zárhatjuk a keveréket. Az ilyen orális készítmények, gyógyszerészeti célokra alkalmas segédanyagok felhasználásávaltabletták, kapszulák, szirupok, szuszpenziók, elixírek, rágógumik, ostyatokok stb. alakjában szerelhetők ki. Az ilyen készítmények a hatóanyagot legalább 0,5% mennyiségi arányban tartalmazzák, de a készítmény hatóanyagtartalma az adagolási egység kiszerelési alakjától is függően célszerűen 4% és 70%. között lehet. Az adagolási egységek hatóanyagtartalmát célszerűen úgy szabjuk meg, hogy a kívánt egyszeri hatóanyagadag könnyen beadható legyen. Az előnyös adagolási egységek orális beadás céljaira 1,0 mg és 300 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmazhatnak. A tabletta, pilula, kapszula, ostyátok stb. alakjában kiszerelt készítmények a következő kísérőanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragakanta, zselatin; segédanyagok, mint keményítők vagy tejcukor; a tabletták szétesését elősegítő adalékok, mint alginsav, kukoricakeményítő vagy hasonlók; simitoszerek, mint magnézjum-sztearát vagy kolloid kovasav; édesítőszerek, múlt cukor vagy szacharin ; illatosítószerek, mint borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs-aroma. A kapszulákban, kiszerelt készítmény a fent említett segédanyagokon kívül tartalmazhat valamely folyékony yivőanyagot, például zsíros olajat is. Az egyéb, kiszerelési formák fajtájuktól függően tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, például bevonószereket is. így a tabletták vagy drazsék cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonószerrel vonhatók be. A szirupok a, hatóanyagon kívül édesítőszert, például cukrot, továbbá bizonyos tartósítószereket, színezőanyagokat és illatosítószereket is tartalmazhatnak. Az ilyen gyógyszerkészítményekben , alkalmazott segédanyagoknak gyógyszerészeti szempontból tisztáknak és a felhasznált mennyiségekben toxikus hatásoktól menteseknek kell lçnniük. Parenterális alkalmazás céljaira a hatóanyagokat oldatok vagy szuszpenziók alakjában szerelhetjük ki. Az ilyen készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, célszerű hatóanyag-tartalmuk azonban 0,5 súly% és körülbelül 50 súly% között lehet. A készítmények hatóanyag-tartalmát ilyen esetekben is úgy szabjuk meg, hogy a kívánt hatásos egyszerű adag könynyen beadható legyen. Előnyösen az ilyen készítmények adagolási egységenként 0,5 mg és 100 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmazhatnak. Az oldat vagy szuszpenzió alakjában elkészített készítmények a hatóanyagon kívül még a következő anyagokat tartalmazhatják: steril hígítószer, mint injekció céljaira alkalmas víz, sóoldat, olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; baktériumellenes szerek, mint benzil-alkohol vagy metil-parabén ; oxidációgátló szerek, mint aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogénszulfit; kelátképző szerek, mint etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, mint acetátok, citrátok vagy foszfátok; a tonicitás beállítására alkalmas adalékok, mint nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális beadás céljaira készített oldatok vagy szuszpenziók ampullákba, többszörös adagot tartalmazó üvegcsékbe (üvegből vagy műanyagból) vagy egyszeri alkalmazásra szolgáló injekciós fecskendőkbe szerelhetők ki. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok példáiként a következő vegyületek említhetők: l-metil-4-[2-(a-fenil-3-trifluormetil-tolil)]-4-piperidinol, l-n-butil-4-[2-(a-fenil-4-klór-tolil)]-3-pirrolidinol, 4-[2-(a-fenil-4-hidroxi-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
