179980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített szteroid-spiro- oxazolidinon- származékok előállítására
9 179980 10 13ß-etil-2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-gon-5-en-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] 5,0 g 13ß-etil-3-oxo-gon-4-dn-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazqlidin)] 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml metiljodid elegyében készített oldatát —70 °C-ra hűtjük, és nitrogén-atmoszférában keverés közben 10 perc alatt 10 g kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adagoljuk hozzá. 25 perc után további 7 g kálium-terc-butilát 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és a keverést —60 °C-on további 15 percen keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 30 ml 1:1 arányú tömény sósav—víz elegyével elbontjuk, majd az elegyet 400 ml vízre öntjük. A terméket háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumpt háromszor 100 ml vízzel, kétszer 50 ml 2%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal és újra 50 ml vízzel mossuk. A szárított szerves fázist bepároljuk, és a 6,0 g olajos maradékot 480 g szili kagélen 3: 1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. Az oszlopról elsőként eluált anyag tiszta frakcióit egyesítés után bepároljuk. A kapott olajos anyag izopropiléterrel eldörzsölve átkristályosodik. Az így kapott 1,56 g nyers 13ß-etil-2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-gon-5-6n-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t etanolból kristályosítjuk át. Op.: 191—192 °C; Wd0; —7,6° (c=0,5, kloroform). Az eluálást folytatva az oszlopról egy polárosabb anyag tiszta frakcióit gyűjtjük, amelyeket egyesítés után bepárolunk. A kristályos maradékot izopropiléterrel mossuk, majd a kapott 1,81 g 13 ß-etil-2,2-dimetil-3- -oxo-gon-4-én-17[S-spíro-5'-(2'-oxo-3’-metil-oxazolidin)]-t 6 ml etanolból átkrístályosítjuk. Hozam: 1,29 g. Op.: 223—225 °C. fa]“: —9,6° (c=0,5, kloroform). UV X**a°H: 238 nm (E= 15 600). 8. példa 13f3-Etil-4,4-dimeti!-3-oxo-gon-5-én-17[S-spiro-5'-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] 14 ml tere- tilalkoholban 1,22 g kálium-terc-butilátot oldunk, majd az oldathoz 10 °C-on keverés közben 1,0 g 13ß-etil-3-oxo-gon-4-6n-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t adagolunk. Az elegyhez 10 perc után 1,35 ml metiljodidot csepegtetünk. 4 óra keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson fele térfogatra bekoncentráljuk és vízzel hígítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 40 g szilikagélen 3 : 1 arányú kloroform—etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. A főterméket tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk, és a kapott 0,58 g nyersterméket izopropiléterből kristályosítjuk. Op.: 168—170 °C. [a]“: —56,6° (c=0,5, kloroform). 9. példa 13íí-Etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),l l-trién-17-[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 50 ml tetrahidrofurán és 6 ml metiljodid elegyében 2,77 g 13ß-etil-3-oxo-gona-4,9(10),ll-tri0n-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t oldunk, majd az oldatot —70 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben mintegy 10 perc alatt 4,1 g kálium-terc-butilát 25 ml tetrahidrofuránnal készített és —40 °C-ra hűtött szuszpenzióját csepegtetjük. Másfél óra reakcióidő után a reakcióelegyet 800 ml telített vizes ammóniumkloridoldatra öntjük, és a terméket négyszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 40 ml vízzel, rr ajd 20 ml 2%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 g szilikagélen 3: 1 arányú kloroform—etilacetáteleggyel kromatografáljuk. A termék tiszta frakcióit összegyűjtjük és bepároljuk. Az 1,67 g kristályos terméket etilacetátból kristályosítjuk. Op.: 176—179 °C. [«]“; +95,1°(c=0,5, kloroform); fryX£‘°H: 234 nm (E=6000); 335 nm (E=30 000). 10. példa 2,2-Dimetil-3-oximino-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] 1,2 g, a 2. példa szerint előállított 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-! 12 ml etilalkoholban szuszpendálunk, és 0,3 g hidroxilamin-klórhidrát és 0,38 g nátriumacetát 2 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet keverés közben 2 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 0,83 g (66%) 2,2-dimetil-3- •oximino-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t kapunk. Op.: 267—272 °C. UV X££H: 277 nm (E=24 000). 11. példa 2,2-Dimetil-3-(karboxi-metoximino)-androszta-4,6--dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 3 g, a 2. példa szerint előállított 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-! 30 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 1,2 g aminoxiecetsav-hemihidrokloridot adunk, és 3 órán keresztül vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 40 ml tömény sósavat tartalmazó 600 ml vízhez öntjük. A csapadékot egy órai állás után szűrjük, majd vízzel semlegesre mossuk. 3,21 g (89%) 2,2-dimetil-3-(karboxi-metoximino)-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-! kapunk, amit izopropiléterrel eldörzsölünk és szűrőn mosunk. Op. : 210—213 °C. UV >V'°H: 281 nm (E=23 200). 12. példa 3-oxo-4,4-dimetil-5-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
