179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
11 179971 12 embereknél előforduló szokásos rendellenességek kezelésére alkalmasak. A találmány körébe tartozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagot, vivőanyagot vagy töltőanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos más hatóanyagot is bevihetünk a találmány szerinti hatóanyagot magában foglaló készítménybe. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények emlősöknek, elsősorban az embereknek adhatók be, főként szorongásos, depressziós, glaukómás és hasonló betegségben szenvedő betegeknek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó egy különösen előnyös, gyógyszerkészítmény jól használható a magas vérnyomás csökkentésére. Az ilyen készítmény az (I) általános képletű hatóanyagot a vérnyomás csökkentésére elegendő mennyiségben tartalmazza megfelelő vivőanyaggal együtt. A magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előnyösen olyan (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak, ahol R2 alkilcsoport, R3 metil-csoport és Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy metil-csoport és R6 hidrogénatom vagy hídroxil-csoport. Ezek a készítmények a hatóanyagot megfelelő vivőanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket az egyes beadási céloknak megfelelő formákban készítjük el. Orális beadásra, amely egy előnyös beadásmód, az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat vivőanyagokkal és hígítószerekkel, így dextrózzal, laktózzal, mannitollal, kalciumszilikáttal, burgonyakeményítővel, mikrokristályos cellulózzal, polivinilpirrolidonnal, cellulózzal, káliumbenzoáttal és hasonló anyagokkal keverjük. Az ilyen készítményeket tablettákká alakítjuk vagy zselatinkapszulákba töltjük. Az elegyeket más változat szerint valamely folyadékban, így 10%-os vizes glukóz-oldatban, izotóniás konyhasóoldatban, steril vízben és hasonlókban oldjuk és intravénásán vagy befecskendezéssel adjuk be. Az ilyen oldatokat kívánt esetben liofilizálhatjuk és steril ampullákba tölthetjük, amelyekhez a felhasználás előtt steril vizet adunk és intramuszkuláris úton beadandó injekciókká alakítjuk ezeket. Magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmas készítmények hatóanyagaként (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiIheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,11,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt vagy ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a ,7,8,11,1 la -hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt vagy ezekből az izomerekből álló elegyet használunk. A készítmények körülbelül 100 meg és 250 meg mennyiségű hatóanyagot és 300—500 mg vivőanyagot, így szukrózt vagy keményítőt tartalmaznak. Az ilyen készítményeket tablettákká sajtolhatjuk és a magas vérnyomásban szenvedő betegeknek naponta körülbelül 1—4 tablettát adunk be, de szükség esetén többet is adagolhatunk. Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző gyógyászati célokra használhatók. A legtöbb vegyület szabványos teszttel kimutatható fájdalomcsillapító, depresszióellenes és szorongásgátló, valamint magas vérnyomás elleni hatást mutat. A leghatásosabb vegyületeknek azok az (I) általános képletnek megfelelő hexahidro- és oktahidrobenzocikloheptapiránok bizonyultak, ahol az általános képletben R5 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport és R6 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. Különösen előnyös vegyületek a 9-alkil- és a 10-alkil-hexahidrobenzocikloheptapiránok, elsősorban azok, amelyekben a 9-alkil- vagy a 10-alkil-csoport metil-csoport. Jóllehet ezek a vegyületek előnyben részesülnek biológiai tulajdonságaik miatt, valamennyi vegyület biológiailag hasznos. Például a ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7, 8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán legkisebb hatásos adagja (MED) csupán 2,5 mg/kg p. o. szabványos egérkísérletekkel végzett aktivitásvizsgálat alapján. Hasonló módon a (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10, ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán a válaszfalsérüléses patkánykísérlet esetében 5,0 mg/kg nagyságú legkisebb hatásos adagot mutatott p. o. beadásnál. A ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6- -dimetil-10a-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán fájdalomcsillapító hatásának a vizsgálatánál, amelyet egerek görcsös rángása alapján állapítottunk meg, az ED50 érték p. o. beadás esetén csupán 0,2 mg/kg. Nyulak vérnyomásának a csökkentésénél a ( + )-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10 ß-trimetil-10a-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,11, lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 16 meg/kg MED értéket adott i. v. beadásnál, míg a ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(I,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6, 6a,7,10,11,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és a 6,6a,7,8,ll,lla-hexahidro-származék elegye csupán 2 meg/kg nagyságú MED értéket tanúsított intravénás beadásnál. A biológiai hatás előzőekben leírt vizsgálatai alapján látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek használhatók magas vérnyomásban szenvedő beteg, szorongásos, depressziós, glaukómás, más fájdalmakkal küszködő és rokon betegségek által gyötört betegek kezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények egyaránt alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban a fenti betegségben szenvedők kezelésére. A magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésénél valamely (I) általános képletnek megfelelő, magas vérnyomás csökkentésére alkalmas hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be a betegnek szükséges mennyiségben. Ezeket a készítményeket a magas vérnyomás kifejlődésének a megelőzésére vagy megelőző kezelésére használhatjuk a magas vérnyomásra gyanús betegeknél. Erre a célra olyan (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt használunk előnyösen, ahol az általános képletben R2 alkil-csoport, R3 metil-csoport és Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű vegyület, amelyben R5 hidrogénatom vagy metil-csoport és R6 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. A vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű benzocikloheptapirán-származékokat bármilyen szokásos úton, így orálisan, szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán, beadhatjuk. Az embergyógyászatban a kezelésre használt adagolás természetesen a kezelendő beteg vérnyomásának a mértékétől függ és 0,1—10 meg/kg testsúly nagyságrendben van. Magas vérnyomás kezelésénél a napi adag általában 1—500 meg egy körülbelül 50—70 kg-os beteg esetében. A szokásosan alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
