179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására

179971

14

mázott adag körülbelül 50 meg és 100 meg között változik.

A találmány szerinti eljárással előállítható benzocikloheptapirán-vegyületek előállítását részletesebben a következő példákban írjuk le. A példák természetesen csak az eljárás bemutatására szolgálnak és a találmány nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre még az egyes vegyületek esetében sem.

13

I. példa

(±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6--dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,

II, 1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

12,97 g (±)-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10,10a-hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-on 175 ml di klórmetánnal készített oldatát jeges fürdőben való hűtés közben hidrogéngáz légkörben keverjük. A hűtött reakcióelegyhez hozzáadunk 14 g trietiloxónium-tetrafluorborátot és ezt követően 7,7 ml etildíazoacetátot. A reakcióelegyet ezután körülbelül 5 °C-on keverjük egy óra hosszat és utána 250 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget friss diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon 16,2 g terméket kapunk vörös színű olaj alakjában. Az így képződött olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 2%-os diklórmetános etilacetáttal végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson való lepárlással eltávolítjuk. Ily módon 5,36 g kívánt terméket kapunk átlátszó olaj alakjában. Az átlátszó olajat hexánból és diklórmetánból kikristályosítjuk és így ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l, l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op. 101—102 °C.

IR (CHCI3): 5,78 fx (C=0 észter); 5,86 [j. (C=0 keton), H> NMR (CDCI3): 8 7,82 (s, 1H); 8 4,34 (q, 2H); 8 1,34 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 458 (M+); Analízis C28H42O5 képletre számított: C 73,33%; H 9,23%; talált: C 73,10%; H 9,44%.

2. példa

( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6--dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

Az 1. példában leírt módon előállított nyerstermék további kromatografálással való kezelésénél olyan frakciókat kapunk, amelyek a kívánt vegyületet tartalmazzák, ahogy a vékonyrétegkromatográfiás analízis mutatja. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk belőlük. Ily módon 2,74 g kívánt terméket kapunk világossárga olaj alakjában. Az így kapott olajat hexánból kikristályosítjuk és így ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,

lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op. 121—124 C°.

IR (CHCI3): 5,67 [X (C=0 észter); 5,90 p. (C=0 keton); H1 NMR (CDCI3): 8 4,22 (q, 2H); 8 1,26 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 458 (M+).

Analízis C28H4203 képletre:

számított: C 73,33%; H 9,23%; O 17,44%;

talált : C 73,07% ; H 9,05% ; O 17,34%.

3. példa

( ± )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l ,1-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10ß-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,

11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

1,0 g ( ± )-6a, 1 la-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10, ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 25 ml piridinnel készített oldatát 25 °C-on tároljuk 48 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel és 100 ml etilacetáttal hígítjuk, majd a vizes elegyet kétszer mossuk 200—200 ml 1 n sósavoldattal, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 50 ml telített konyhasóoldattal. A visszamaradó szerves réteget szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillálással eltávolítjuk. Ily módon 900 mg terméket kapunk sárga színű olaj alakjában. Az így kapott olajat hexánból kikristályosítjuk és ily módon ( ±)-6a, 11 a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9- -oxo-10 ß-etoxikarbonil-6,6a ,7,8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op. 96—98,5 °C. IR (CHCI3): 5,78 íj. (C=0észter); 5,86 p. (C=0 keton); H1 NMR (CDCI3): 8 4,95 (s, 1H); 8 1,23 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 458 (M+).

Analízis C28H4205 képletre: számított: C 73,33%; H 9,23%; talált: C 73,59%; H 9,29%.

4. példa

( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6- -dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

Valamely, ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9, 10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránból és a megfelelő 10 p-etoxikarbonil-származékból álló elegy 6,0 g mennyiségét 800 ml ecetsavban oldjuk, amely 320 ml tömény sósavat és 100 ml vizet tartalmaz és az oldatot keverés közben 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A vizes reakcióelegyet háromszor extraháljuk 200—200 ml diklórmetánnal. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, amelyet 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és telített nátriumklorid-oldattal való mosás követ. Ezután a kivonatot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson történő lepárlással elkülönítjük, ily módon 4,8 g zöldes színű olajat kapunk. Az ily módon kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3%-os etilacetáttal és benzollal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a frakciók egyetlen terméket tartalmaznak, ezeket egyesítjük és az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7