179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
9 179971 10 ^származékok dehidratálását valamilyen savval, így kénsavval, metánsZulfonsavval, para-toluolszulfonsavval vagy trifluorecetsavval való reakció útján, általában vízmentes körülmények között végezzük, mivel víz képződik a reakció Folyamán. A reakciót előnyösen olyan oldószerben vitelezzük ki, amely azeotróp-elegyet alkot a vízzel és így a víz folyamatosan eltávolítható a reakcióelegyből azeotróp desztillációval. Ilyen oldószerek a benzol, toluol és a széntetraklorid. A reakciót benzolban vitelezzük ki és olyan reakcióedényt alkalmazunk, amely Dean-Stark csapdával van felszerelve. Más módszerek a reakció során képződő víz eltávolítására a molekulaszitát alkalmazó eljárások. A dehidratálási reakciót általában 40 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, ahol az azeotróp elegy forr és lényegében körülbelül 1—10 óra alatt teljessé válik. A terméket, egy 9-alkil- vagy 10-alkil-hexahidrobenzo[b]ciklohepta•[djpiránt, könnyen izolálhatjuk, ha a felesleges savat eltávolítjuk a reakcióelegyből, például az elegyet vizes bázissal mossuk, a szerves réteget elkülönítjük és utána a reakcióoldószert lepároljuk. További tisztítást kívánt esetben szabványos módszerekkel, így kromatográfiás Úton végezhetünk. Olyan hexahidrobenzocikloheptapiránokat, amelyek a széngyűrűben helyettesítetlenek, például olyan vegyületeket, ahol R5 hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy a 9-hidroxi- vagya 10-hidroxi-oktahidrobenzocikloheptapiránokat a fent leírt módon dehidratáljuk. Ilyen vegyületeket előnyösen úgy állítunk elő, hogy 9-oxo- vagy 10-oxo-oktahidrobenzocikloheptapiránokat p-toluolszulfonilhidrazinnal —80 °C és környezeti hőmérséklet között reagáltatunk, így a megfelelő tozilhidrazont kapjuk, amelyet valamely bázissal, így nátrium- vagy lítium-diizopropilamiddal kezelve, az előbbi esetben etilénglikolban, az utóbbi esetben tetrahidrofuránban, a tozilhidrazon-részt eltávolítjuk és így egy hexahidrohenzocikloheptapiránt kapunk. Ezt a reakciót —80 °C- tól környezeti hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten vitelezzük ki. Különböző erős bázisokat használhatunk, így 1—3 szénatomos alkillítiumokat, alkálifémamidokat, így nátriumamidot és káliumamidot, valamint fenillítiumot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható hexahidrobenzocikloheptapiránok hatásos farma kológiai szerek, de közbenső termékekként is szolgálhatnak más, találmány szerinti, olyan oktahidrobenzocikloheptapiránok előállításánál, amelyek a 9-es és a 10-es helyzetekben helyettesítetlenek, vagy ezekben a helyzetekben 1—4 szénatomos alkil-csoportokkal vannak helyettesítve. Valamely vegyület katalitikus hidrogénezése, így a ( + )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l ,2-dimetiIheptil)-6,6- -dimetil-9-izopropíl-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán hidrogénnel valamely katalizátor, így 5%-os szénre felvitt palládium, jelenlétében való reakciója a A9’l0-kettőskötés hidrogénezését okozza és így ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-izopropil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán képződéséhez vezet. Ezt a hidrogénezést hidrogénező katalizátorok, így platina segítségével, és fémhidridek, így nátriumbórhidrid, diborán, diizoamilborán, lítiumalumíniumhidrid és lítiumalumíniumtrimetoxihidrid felhasználásával végezzük. Megjegyezzük, hogy valamennyi fent leírt szintetikus reakciót 1-hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületekkel vitelezzük ki, például az (I) általános képletben. Valamely 10-oxo-származékot például, így l-hidroxi-3-izodecil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt, mólegyenértéknyi mennyiségű acilező szerrel, így 1—4 szénatomos alkánsavhalogeniddel vagy -anhidriddel, reagáltatunk és így a megfelelő 1- -alkanoiloxi-10-oxo-származékot kapjuk. Valamely ily módon előállított származék redukciója a megfelelő 1- -aIkanoiloxi-10-hidroxi-oktahidrobenzocikloheptapiránt adja. Az ily módon előállított találmány szerinti 1- -alkanoiloxi-vegyületek hasznos gyógyászati szerek hatóanyagai. Kívánt esetben ezeket a vegyületeket az alap 1-hidroxi-származékokká alakíthatjuk egyszerűen savas vagy bázikus hidrolízissel. A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, a benzocikloheptapiránok, néhány jellegzetes képviselőjét soroljuk fel. A felsorolás nem tartalmazza az összes ily módon előállítható vegyületet és csupán bemutatásra szolgál. ( ± )-6a, 11 a-tra nsz-1 -hidroxi-3-n-hexil-9-oxo-10-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,l 1,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; ( ±)-6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-(l,2,3-trimetilhexil)-6,6- -dimetil-9-metoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll, 1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; (—)-6a,ll a-transz-1 -hidroxi-3-(l-metil-2-heptil)-9- -izobutoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]cikloheptaLd]pirán; ( + )-6a,lla-transz-l-acetoxi-3-(l,2-dimetiloktil)-6,6- -dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; ( ±)-6a,l la-cisz-l-formiloxi-3-(2-hexenil)-10-oxo-6,6a, 7,8,9,10,11,1 la-oktahidro[b]ciklohepta|d]pirán; ( + )-6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-6,6-dimetil-9-etil-9-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; (—)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetilpentil)-10R-hidroxi-6,6a-7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; ( + )-6a,l la-transz-l-izobutiroxi-3-n-heptil-10a-hidroxi-10ß-metil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; ( ± )-6a,l la-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-9-etil- 6,6a,7,10,11,11 a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; (—)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-l-hexenil)-6.6- dimetil-9-n-propil-6,6a ,7,8,11,11 a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; (-)-6a,lla-transz-l-acetoxi-3-(l-etil-2-metilhexil)-6.6- dimetil-10-izopropil-6,6a-7,8,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ; ( + )-6a,lla-cisz-l-propionoxi-3-n-pentil-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán; ( + )-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l-etilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán; ( ±)-6a,lla-cisz-l-acetoxi-3-n-oktil-6,6a,7,8,9,10,ll, lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán; és a ( + )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiloktil)-6,6- dimetil-9-etil-6,6a,7,8,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán. Valamennyi találmány szerinti eljárással előállítható oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán új kémiai vegyület, amelyek különböző hasznos farmakológiái hatásokkal rendelkeznek és ennek megfelelően az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
