179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
7 179971 8 savat, így hidrogénkloridot, vagy valamely bázist, így nátriumhidroxidot használhatunk erre a célra. így például valamely 9-oxo-10-alkoxikarbonil- vagy 9-alkoxi-karbonil-10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt feloldunk szerves savban, így hangyasavban, ecetsavban, propionsavban vagy benzoesavban, vagy valamely szervetlen savban, így kénsavban, sósavban, salétromsavban, vagy ilyen savak elegyében és az oldatot körülbelül 50—200 °C hőmérsékleten körülbelül 1—3 óra hosszat melegítjük. A hidrolízist a leggyakrabban savakkal, mint oldószerekkel végezzük, de ha kényelmesebb, bizonyos esetekben vizet vagy vízzel elegyedő oldószerrel készített vizes elegyet, így vizes rövidszénláncú alkanolt is használhatunk. Az alkoxikarbonil-részt hidroxikarbonil-résszé alakítjuk, amely ilyen reakciókörülmények között széndioxidot ad le és így a megfelelő 9- -oxo- vagy 10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán keletkezik. Ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 alkil- vagy alkenil-csoport, R3 hidrogénatom vagy metil-csoport és Z (Illa) vagy (IVa) általános képletű csoport. Az ily módon előállított 9-oxo- vagy 10-oxo-származékot egyszerű módon izolálhatjuk a savas vagy bázikus reakcióelegy valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így dietiléterrel, diklórmetánnal, benzollal és hasonlókkal történő extrakciója útján. A szerves oldószer eltávolítása után a megfelelő 9-oxo- vagy 10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapjuk, amely tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiás úton. Az így kapott 9-oxo- és 10-oxo-származékok azonkívül, hogy hasznos farmakológiai hatással rendelkeznek, értékes közbenső termékekként is szolgálnak, például más találmány szerinti vegyületekké alakíthatók, így 9-hidroxi- és 10-hidroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránokká redukálhatok, vagy más változat szerint valamely 1—4 szénatomos alkil-Grignard-reagenssel reagáltathatók és így az ugyancsak a találmány körébe tartozó megfelelő 9-alkil-9-hidroxi- éa lOalkil-10-hidioxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok állíthatók elő. A 9-oxo-vagy 10-oxo-oktahidrobenzo[b]cikloheptn[djpiránnak a megfelelő 9-hidroxi- vagy 10-hidroxi-származékká való redukcióját számos — a szakterületen ismert — redukáló szerrel végezhetjük. Szokásosan alkalmazott redukáló szerek a szerves fémvegyületek és fémhidridek, így a nátriumbórhidrid, diborán, diizoamilborán, Iítiumalumíniumhidrid és lítiumalumíniumtrimetoxihidrid. Katalitikus hidrogénezést ugyancsak alkalmazhatunk, amelynek során katalizátorokat, így palládiumot és platinát használunk. A redukciós reakciót, kémiai és katalitikus redukciót egyaránt, általában valamely oldószerben, így alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy butanolban, éterekben, így dietiléterben, tetraliidrofuránban vagy diizopropiléterbcn, aromás szénhidrogénekben, így benzolban, xilolban vagy klórbenzolban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, így klóretánban, diklórmetánban, diklóretánban vagy kloroformban, vitelezzük ki. A redukció körülbelül 2—24 óra alatt válik teljessé. Jellegzetes példa egy 10-oxo-származék, az l-hidroxi-3-(2-hexenil)-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán, amelyet 1—10 mól feleslegben reagáltatunk nátriumbórhidriddel valamely oldószerben, így etanolban. A reakciót —80 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki és a reakció körülbelül tizenkét óra alatt válik teljessé. A terméket egyszerűen úgy nyerhetjük ki, hogy a reakcióelegyet valamilyen vizes savval, így híg sósavval mossuk, a szerves réteget elkülönítjük és az oldószert eltávolítjuk belőle. Az így képződött termék a 10-hidroxi-benzocikloheptapirán-származékok racém elegye, ahol a gyűrűszénatomhoz kacsolódó hidroxilcsoport az «-sztereokémiái helyzetben, valamint a ß-helyzetben orientált. Ilyen elegyek kívánt esetben szétválaszthatok és szabványos módszerekkel, így kromatográfiásan, tovább tisztíthatok. Mind a 9-hidroxi-, mind a lO-hicJroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, értékes farmakológiai hatással rendelkező gyógyszerhatóanyagok. Ezenkívül az ily módon előállított vegyületek közbenső termékekként is szolgálnak, ahogy a későbbiekben láthatjuk. Ahogy az előbbiekben már említettük, a 9-oxo- és a 10-oxo-oktahidrobenzocikloheptapiiánokat 1—4 szénatomos alkil-Grignard-reagensekkel reagáltathatjuk és így a megfelelő 9-alkil-9-hidroxi- vagy a 10-alkil-10 hidroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránokhoz jutunk, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Ezek a vegyületek olyan (I) általános képletnek megfelelő származékok, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R5 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport és R6 hidroxil-csoport. A szokásosan alkalmazott Grignard-reagensek a metilmagnéziumbromid, az etilmagnéziumbromid, izobutilmagnéziumbromid és hasonlók lehetnek. A reakciót a szabványos Grignard-reakcióknál szokásosan alkalmazott körülményeknek megfelelően végezzük. így például valamely 9- -oxo-származékot, pontosabban a 6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt felesleges mennyiségű Grignardreagenssel, így két mól feleslegben levő n-propilmagnéziumbromiddal, reagáltatjuk. A reakciót rendes körülmények között közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, általában 0—50 °C hőmérsékleten vitelezzük ki, amely általában tíz órás reakcióidő után teljessé válik. A terméket egyszerűen úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vizes savval mossuk, a szerves réteget elkülönítjük és utána a reakcióban levő oldószert lepároljuk. E reakció termékeként 6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-hidroxi-9-n-propil-6,6a,7,8,9,10, 11,11 a-oktahidrobenzo[b]ci klohepta[d]piránt kapunk. Felismerhető, hogy a termék 9-helyzetű izomerek elegye, mivel egyik esetben a 9-hidroxi-csoport a gyűrű síkja alatti orientációjú lehet (például «), míg a 9-alkilcsoport a gyűrű síkja feletti orientációjú lehet (például fi), a másik ebben a 9-hidroxi-csoport a gyűrű síkja feletti és a 9-alkiI-csoport a gyűrű síkja alatti orientációjú. Az ilyen elegyeket kívánt esetben kromatográfiásan szétválaszthatjuk, vagy használhatjuk az izomer-elegyet, mert mindkét izomer farmakológiailag aktív, de alkalmazhatjuk más találmány szerinti vegyület szintéziséhez is. A találmány szerinti 9-alkil-9-hidroxi- és a 10-alkil-10-hidroxi-oktahidrobcnzocikloheptapiránok dehidratálhatók és így a találmány körébe tartozó megfelelő 9-alkil- és 10-alkil-hexahídro-benzocikloheptapiránok állíthatók elő, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R5 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel. Az ilyen 9-alkil-9-hidroxi- vagy lO-alkil-10-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
