179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
19 179970 20 Utána az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. A kész reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk cs etil-acetáttal kirázzuk. Azetil-acetátos oldatot vízzel és telített vizes nátrium-kloridoidattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata lényegében egyfoltos anyagot mutat. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot egy 200 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0-tól 3%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint D-6-n-propil-8-meti1merkapto-metil-8- -ergolént tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből, majd etanolból átkristályosítva 2,70 g tiszta D-6-n-propil-8- -metilmerkapto-metil-8-ergolént nyerünk, op.: 180— 183 CQ (bomlik). A terméket maleinsavval kezelve amorf szilárd anyag formájában nyerjük a D-6-n-propi!-8-metilmerkapto-metil-8-ergolén maleinsavas sóját. Analízis: számított: C 64,46; H 6,59; N 6,54; S 7,48; talált: C 64,31; H 6,51; N 6,81; S 7,61. 8. példa D-fi-n-propil-8 ß-metilmcrkapto-mctil-9-ergolcn 25 g lizergsav-metil-észter 750 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 35 g brómciánt, és a reakcióelegyet 22 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldatot vizes borkősav-oldattal, vízzel, és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert D-6-ciano-8ß-metoxi-karbonil-9-ergolen vékonyréteg kromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. Ezt a maradékot feloldjuk 600 ml ecetsav és 120 ml víz elegyében, hozzáadunk 80 g cinkport, és az elegyet 18 és fél órán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrlstet jégre öntjük, és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal többször kirázzuk, az egyesített kloroformos oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. E reakció terméke, a D-6-n-demetil-lizergsav-metil-észter tartalmaz egy kevés megfelelő izolizergsav-észtert. Az oldószer ledesztillálása útján nyert maradékot további tisztítás nélkül feloldjuk dimetil-formamidban, és a 7. példában leírt módon, kálium-karbonát jelenlétében n-propil-jodiddal alkilezzük. Ily módon D-6-n-propil-8ß-metoxi-karbonil-9-ergolent nyerünk, amely kis mennyiségű a-metoxi-karbonil-izomert is tartalmaz. Ezt a terméket dietil-éterben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 150 g florisilen kromatografáljuk, eluensként dietil-étert használunk. Az NMR- spektroszkópiai vizsgálatok szerint főleg a ß-izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a dietil-étert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot vizes borkősav-oldattal kirázzuk. A vizes oldatot 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal többször kirázzuk, a kloroformos oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. Ezt a maradékot 30 g florisilen újra kromatografáljuk, eluensként dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyet használjuk. A vékonyrétegkromatográfiás és NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint D-6-n-propil-8ß-metoxi-karbonil-9-ergotent tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk, majd a következő módon redukáljuk: a fenti maradék 0,67 gját feloldjuk 75 ml tetrahidro-furánban, és az oldathoz részletekben hozzáadunk 0,5 g lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 70 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges-vizes fürdőbe hűtve etil-acetát, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk a fölös lítium-alumínium-hidridet és a fémorganikus vegyületeket. Az elegyet megszűrjük, és a szurletet vízzel hígítjuk. A vizes elegyet többször kirázzuk kloroform és izopropanol elegyével. A szerves oldószeres oldatokat egyesítve telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledeszíilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata három fő foltot mutat. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot 30 g florisilen kromatografáljuk, eluensként 2-től 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. Négy frakciót szedünk, ezekről ledesztilláljuk az oldószert, és mind a négy maradékot 10—-10 ml piridinben feloldjuk, és hozzáadunk 0,5—0,5 ml metánszulfonil-kloridot. Mind a négy reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: a kész elegyet vízzel hígítjuk, és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etíl-acetátos oldatot telített ' ízes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. A fenti négy kromatografált frakció közül a negyedik frakcióból a fenti módon mezilezve az NMR- spektroszkópiai vizsgálat szerint D-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-9-ergolént nyerünk. Ezt a terméket florisilen átszűrve 250 mg anyagot nyerünk, op.: körülbelül 150 C° (bomlik). 25 g metil-merkaptán 100 ml dimetil-acetamiddal készült oldatának 1,40 ml-nyi részletét 40 ml dimetil-acstamiddal hígítjuk, a hígított oldatot jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 240 mg nátrium-hidridet (50%-os ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában). Utána hagyjuk az elegyet körülbelül 15 C° hőmérsékletre melegedni, és gyorsan hozzácsepegtetjük 250 mg D-6-n-propil-83-mcziloxi-metil-9-ergolén dimetil-acetamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet egy és egynegyed órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal többször kírázzuk, az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata lényegében egy fő foltot muiat. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot átszűrjük florisilen és a florisilt dietil-éterrel kimossuk. A dietil-éteres oldatot hexánnal hígítva kristályos formában nyerjük a fenti reakcióban keletkezett D-6-n-proniI-8 ß-msti!merkapto-metil-9-ergol0nt, op. : körülbelül 197 C° (bomlik), termelés: 100 mg. Analízis : számított: C 73,03; H 7,74; N 8,97; S 10,26; talált: C 73,05; H 7,94; N 9,26; S 10,31. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
