179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
21 179970 22 D-2-br0m-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin 2,60gD-6-n-propil-8ß-metoxi-karboniI-ergolin 100 ml dioxánnal készült oldatához körülbelül 63 C hőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetjük 1,62 g N-bróm-szukcinimid 50 ml dioxánnal készült oldatát, majd az elegyet két órán át nitrogén atmoszférában, körülbelül 60—65 C° hőmérsékleten kevertetjük. Utána jég és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. A maradékot feloldjuk kloroformban, és a kloroformos oldatot 35 g florisilen kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9: 1 arányú elegyét használjuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a főterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,64 g D-2-bróm-6-n-propil-8B-metoxi-karbonil-ergolint nyerünk, op.: 167— 168 C°. Metanolból átkristályosítva a termék 168— 169C°-on olvad. Analízis: számított: C 58,32; H 5,92; N 7,16; talált : C 58,46 ; H 5,76 ; N 7,20. 1,4 g D-2-bróm-6-n-propil-88-metoxi-karboniI-ergolin 100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához jegesvizes fürdőben hűtve részletekben hozzáadunk 1,5 g lítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána lehűtjük, és etil-acetát, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk a fölös lítium-alumínium-hidridet és a fémorganikus vegyületeket. Utána az elegyet vízzel tovább hígítjuk, és kloroform és izopropanol elegyével kirázzuk. A szerves oldószeres oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. Ezt a maradékot metanolból átkristályosítva D-2- -bróm-6-n-propil-8 ß-hidroxi-metil-ergolint nyerünk, op.; 208—210 C°, termelés 1,19 g. Analízis: számított: C 59,51; H 6,38; N 7,71; Br 21,99; talált: C 59,55; H 6,14; N 7,50; Br 21,72. 1,3 g D-2-bróm-6-n-propil-8 ß-hidroxi-metil-ergolint feloldunk 50 ml piridinben, és az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml metánszulfonil-kloridot. Az elegyet másfél órán át kevertetjük, majd jég és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyére öntjük. Etil-acetáttal kirázzuk, az eíil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. Ezt a maradékot metanolból átkristályosítva D-2-bróm-6-n-propil-8 8-meziloxi-metil-ergolint nyerünk, termelés: 1,43 g. Analízis: számított: C 50,74; H 6,17; N 5,92; talált : C 50,90 ; H 6,03 ; N 6,00. 8 ml dimetil-acetamidos metil-merkaptán-oldat (40 millimól metil-merkaptán) és 100 ml dimetil-acetamid elegyéhez jeges-vizes hűtés mellett részletekben hozzáadunk 1,6 g nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában), majd hagyjuk az elegyet körülbelül 15 C° hőmérsékletre melegedni. Utána 9. példa gyorsan hozzácsepegtetjük 1,5 g D-2-bróm-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-ergolin 40 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát. Az elegyet másfél órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-aceiáttal többször kirázzuk, az egyesített etil-acetátos oldatokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. Ezt a maradékot metanolból átkristályosítva D-2-bróm-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerünk, op.: 159—161 C° (össztermelés : 1,08 g). A metánszulfonsavas só előállítására 950 mg D-2- -bróm-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolint feloldunk körülbelül 25 ml forró metanolban, hozzáadjuk 2,5 millimól metánszulfonsav oldatát, az elegyet lehűtjük, és dietil-éterrel hígítjuk. Ily módon 940 mg metánszulfonátot nyerünk, op.: 256 C° (bomlik). A fenti reakciósor kiindulási anyagát dihidro-lizergs iv-metil-észterből kiindulva ugyanazzal a reakciósorral állíthatjuk elő, mint amit a lizergsav-metil-észter 6-n-propil-származékának előállítására a 8. példában leírtunk. 10. példa D-6-n-propil-8ß-metilszulfinil-metil-ergolin 1,2 g D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mstánszulfonát 100 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 685 mg nátrium-perjodát 25 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és kloroform és izopropanol elegyével kirázzuk. A szerves oldószeres oldatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk forró metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml metánszulfonsavat. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml forró acetonban. A forró oldatot megszűrjük, és lehűtjük. Ily módon kristályos D-6-n-propil-8ß-metilszulfinil-metil-ergolin-metánszulfonátot nyerünk. Analízis : számított: C 56,31; H 7,09; N 6,57; S 15,03; talált: C 56,09; H 6,85; N 6,41 ; S 14,86; eló, op.; 173—175 C° (bomlik). Analízis: számított: C 69,05; H 7,93; N 8,48; S 9,70; talált: C 68,99; H 7,68; N 8,71; S 9,76. A jelen példában leírt terméket valamely persavval, például m-klór-perbenzoesavval oxidálva all. példában leírt terméket nyerhetjük. 11. példa D-6-n-propil-8 8-metilszulfonil-metil-ergolin 3,6 g D-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-ergolin, 10 g metánszulfonsav-nátriumsó és 200 ml dimetil-formamid elegyét három és háromnegyed órán át nitrogén atmosz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 II
