179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
17 179970 18 tografáljuk, eluensként 0-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint D-6-ctii-ojï-meziloxi-metil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,50 g cím szerinti terméket nyerünk, amely átkristályositás után 184—185 C°-on bomlás közben olvad. Analízis: számított: C 62,04; H 6,94; N 8,04; S 9,20; talált: C 62,16; H 6,73; N 8,01; S 9,24. 2,9 g metil-merkaptán 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges vizes hűtés közben, részletekben hozzáadunk 2,4 g nâtrium-hidridçt (50%-os, ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában), majd az ily módon nyert metil-merkaptán-nátriumsót tartalmazó elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Utána hozzácsepegtetjük 1,8 g D-6-etil-8ß-meziloxi-metil-ergolin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet egy és egynegyed órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk. Ezután etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon P-6-etil-8 ß-metil-merkapto-metil-ergolint nyerünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata gyakorlatilag csak egy foltot mutat. A nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon kristályos D-6-etil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerünk, op.: 201—202 C° (bomlik). A ,fenti módon nyert D-6-etil-8ß-metilmerkE.pto-metil-ergolint 30 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót vízfürdőn melegítve hozzáadunk 0,33 ml metánszulfonsavat, utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 ml dietil-éterrel hígítjuk. A D-6-etil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-metánszulfonát a hűtés során kikristályosodik,ezt kiszűrjük. Op.: 254—256 C°, termelés: 1,80 g. 7. példa D-6-n-propíl-8-metilmerkapto-metil-8-ergolén 11 g elimoklavjnt 200 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk körülbelül 11 g brómciánt, és az elegyet körülbelül 16 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána vízzel hígítjuk, és a kivált D-6-ciano-8-hidroxi-metil-8-ergolént kiszűrjük, termelés: 8,2 g, op.: 215—222 C° (bomlik). Ezt a terméket további tisztítás nélkül összekeverjük 300 ml ecetsavval, 60 ml vízzel és 41 g cinkporral, és az elegyet körülbelül 20 órán át nitrogén atmoszférában kevertetjük. Utána az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet jégre öntjük. A vizes elegyet 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és többször kirázzuk kloroform és izopropanol elegyével. Az egyesített szerves oldószeres oldatokat telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon a D-8-hidroxi-metil-8-ergolén és ugyanezen vegyület ecetsavas észterének keverékéhez jutunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül feloldjuk 200 ml dimetil-formamidban, és hozzáadunk 6,2 g kálium-karbonátot és 8 ml n-propil-jodidot. Az elegyet körülbelül 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és többször kirázzuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata két fő foltot mutat. Ezt a maradékot feloldjuk 100 ml metanol és 100 ml dioxán elegyében, hozzáadunk 25 ml 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet egy és egynegyed órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána vízzel hígítjuk, és többször kirázzuk kloroform és izopropanol elegyével. Az egyesített szerves oldószeres oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. Ezt a maradékot feloldjuk kloroformban, és a kloroformos oldatot 200 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 2-től 5°/0-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint D-6-n-propil-8-hidroxi-metil-8-ergolént tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, ily módon 2,9 g D-6-n-propil-8-hidroxi-metiI-8-ergolént nyerünk, op.: 189—191 C° (bomlik). Analízis: számított: C 76,56; H 7,85; N 9,92; talált : C 76,30 ; H 7,85 ; N 9,96. 8,1 g D-6-n-propil-8-hidroxi-metil-8-ergolént 39,3 g trifenil-foszfin és 14,4 ml szén-tetraklorid 1000 ml acetonitrillel készült oldatában szuszpendálunk [e reagenst lásd Tetrahedron, 23, 2789 (1967)], és a reakcióelegyet körülbelül 19 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegy illékony összetevőit csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vizes borkősav-oldattal hígítjuk. A vizes elegyet többször kirázzuk toluollal, és a toluolos oldatokat kidobjuk. Utána a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és többször kirázzuk kloroform és izopropanol elegyével. A szerves oldószeres oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat. A maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldatot felvisszük egy 200 g florisillel töltött oszlopra, majd kloroform és metanol 98: 2 arányú elegyével kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint D-6 -n-propil-8-klór-etil-8-ergolént tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva tiszta D-6-n-propil-8-klór-etil-8- -ergolént nyerünk, op.: körülbelül 195 C° (bomlik), termelés: 4,65 g, második generáció: 2,30 g. Analízis : számított: C 71,87; H 7,04; N 9,31; talált: C 71,62; H 6,89; N 9,57. 25 g metil-merkaptán 100 ml dimetil-acetamiddal készült oldatának 50 ml-nyi részletéhez 200 ml dimeiil-acetamidot adunk, majd ehhez a hígított oldathoz jeges-vizes hűtés mellett részletekben hozzáadunk 10,6 g nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában). Az elegyet 75 C° hőmérsékletig engedjük melegedni, majd ezen a hőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetjük 6,7 g D-6-n-propil-8-klór-metiI-8- -ergolén 75 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
