179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
23 179970 24 férában, 110 C° hőmérsékleten kevertetjük. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és többször kirázzuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos oldatokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, és az oldatot 200 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 2-től 4%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. Ily módon két fő frakciót nyerünk, vékonyrétegkromatográfiásan az egyik közvetlenül a kiindulási anyag előtt halad, a másik pedig közvetlenül mögötte. A lassabban futó anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva kristályos D-6-n-propil-8 ß-metilszulfonil-metil-ergolint nyerün k, op. : 184—186 C° (össztermelés: 690 mg). Analízis: számított: C 65,86; H 7,56; N 8,09; S 9,25; talált: C 66,08; H 7,49; N 7,88; S 9,05. A jelen példában leírt vegyület metánszulfonsavas sóját metanolban a szokásos módon állítjuk elő. 12. példa D-2-kl0r-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin 7,2 g D-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-ergolin 100 ml diklór-metánnal és 380 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 6,3 ml bór-trifluorid-éterátot, és az elegyet 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,80 ml szulfuril-klorid 30 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az elegyet hűtés közben félórán át kevertetjük. A kész reakcióelegyet 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd kloroform és izopropanol elegyével többször kirázzuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Ezt az oldatot 200 g fiorisilen kromatografáljuk, eluensként 2-től 3%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó diklór-metánt használunk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. A kiindulási anyagnál valamivel gyorsabban futó anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva kristályos D-2-klór-6-n-propil-8-meziloxi-metil-ergolint nyerünk, op.: 130— 131 C°, termelés: 82%. A terméket metanolból még egyszer átkristályosítva 133—135 C°-on olvadó terméket nyerünk. Analízis: számított: C 57,49; H 6,35; N 7,06; Cl 8,93; S 8,08; talált: C 57,29; H 6,20; N 7,12; Cl 9,13; S 8,21. 7 g metil-merkaptán 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges-vizes hűtés mellett, körülbelül 0 C° hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 9,6 g nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában), majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk a lombik alól, és az elegyhez 10 perc múlva gyorsan hozzácsepegtetjük 6,2 g D-2-kl0r-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-ergolin 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután az elegyet még egy órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal többször kirázzuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, és a dietil-éteres mosófolyadékot hexánnal hígítjuk. Ily módon 4,4 g kristályos D-2-klör-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerünk, op.: 183—186 C°. Ezt a terméket metánszulfonsavas sóvá alakítjuk, és a sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 207—269 C° (bomlik). Analízis: számított: C 53,98; H 6,57; N 6,29; Cl 7,97; S 14,41; talált: C 54,22; H 6,64; N 6,45; Cl 8,13; S 14,20. 13. példa D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin Az 1. példában leírt alkilezési reakcióhoz hasonlóan, 315 mg D-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin, 0,12 ml n-propil-jodid, 275 mg kálium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük 22 és fél órán át, majd az elegyet az 1. példában leírt alkilezési reakció kész elegyével azonos módon dolgozzuk fel. Ily módon D-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerünk. Ezt a terméket az 1. példában leírt módon metánszulfonsavas sóvá alakítjuk, és ily módon 250 mg D-6-n-propil-8 6- -metilmerkapto-metil-ergolin-metánszulfonátot nyerünk, op. : körülbelül 259—262 C° (bomlik). 14. példa D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin 51 mg, a 4. példában leírt módon előállított D-6-allil-8ß-metilmerkapto-metiI-ergolint 4 ml etanol és 1 ml víz elegyében mint oldószerben, 10 mg 5%-os csontszenes palládium jelenlétében, 1,01- 106 din/cm2 kezdeti hidrogénnyomás mellett körülbelül 20 órán át kevertetve hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson, 45 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk 10 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,5 g florisilt, majd a metanolt csökkentett nyomáson, 45 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az ily módon a florisilhez kötött nyersterméket kromatografáljuk, eluensként 1-től 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. A kromatografálást vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. A kiindulási anyagnál valamivel gyorsabban futó anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 31 mg D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerünk, op.: 252—256 C° (bomlik). 15. példa D-2-kl0r-6-n-propil-8ß-metilszuIfinil-metil-ergolin 665 mg (3,3 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 25 ml kloroformmal készült oldatához egyszerre hozzá -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
