179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
25 179970 26 hozzáadjuk 1,05 g (3,0 millimól) D-2-klór-6-n-propiI-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin és 0,20 ml (3,1 millimól) metánszulfonsav 50 ml metanollal készült oldatát, majd az elegyet félórán át nitrogén atmoszférában kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata lényegében egy foltot mutat. A maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldatot átszűrjük először 50 g alumínium-oxidon, majd florisilen, a florisilt 2—4% metanolt is tartalmazó kloroformmal mossuk. Az egyesített oldatokat dietil-éterrel hígítjuk, ily módon kristályos D-2-klór-6-n-propil-8 ß-metilszulfinil-metil-ergolint nyerünk, op.: 142—150 C°, termelés: 250 mg. Analízis: számított: C 62,53; H 6,91; N 7,68; Cl 9,71; S 8,79; talált : C 62,66 ; H 6,73 ; N 7,50 ; Cl 9,88 ; S 9,01. 16. példa D-2-kl0r-6-n-propil-8ß-rnetilszulfonil-metil-ergolin 0,49 g (1,3 millimól) D-2-klör-6-n-propil-8ß-metilszulfinil-metil-ergolin és 0,10 ml (1,5 millimól) metánszulfonsav 50 ml metanollal készült oldatát egyszerre hozzáadjuk 295 mg (1,5 millimól) m-klór-perbenzoesav 25 ml kloroformmal készült oldatához, majd az elegyet félórán át nitrogén atmoszférában kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata lényegében egy foltot mutat. Ezt a maradékot feloldjuk kloroformban, és a kloroformos oldatot először 50 g alumínium-oxidon, majd florisilen átszűrjük. A nyert oldatot dietil-éterrel hígítjuk, ily módon kristályos D-2- -klór-6-n-propil-8 ß-metilszulfonil-metil-ergolint nyerünk, op.: 212—215 C° (bomlik), termelés: 275 mg. Analízis: számított: C 59,91; H 6,62; N 7,35; S 8,42; Cl 9,31; talált: C 59,63; H 6,34; N 7,14; S 8,32; Cl 9,38. 5 Azt, hogy a II általános képletű vegyületeket a Parkinson-szindróma kezelésére használhatjuk, azzal bizonyítottuk, hogy ezek a vegyületek befolyásolják a 6-hidroxi-dopaminnal kezelt patkányok kísérletileg előidézett forgását. E teszt kivitelezéséhez a kísérleti pat- 10 kányok agyának nigro-neostriatális területét kezeltük 6-hidroxi-dopaminnal, az állatokat Ungerstedt és Arbuthnott módszerével [Brain Res. 24, 485 (1970)] készítettük elő a vizsgálatra. A dopamin agonista hatású anyagok hatására ezek a patkányok körben kezdenek 15 forogni, az agy károsított oldalával ellentétes irányban. A mérést úgy végezzük, hogy egy — vegyületenként változó — késleltetési idő eltelte után 15 percen át számoljuk, hogy hányszor fordul meg az állat. AD-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilätnak 20 nemcsak hogy igen rövid, 6—7 perces volt a késleltetési ideje, de állatonként átlagosan 105 fordulatot eredményezett. A találmány szerinti vegyületeket és más, rokonszer- 25 kezetű vegyületeket patkányokon, a fent leírt forgási teszten vizsgálva az 1. táblázatban megadott eredményeket nyertük. A vizsgálandó vegyületeket vízben oldottuk, és a vizes oldatokat intraperitoneális (a hasüregbe adott) injekció formájában adtuk be az állatoknak. 30 A táblázatban az 1. oszlopban szerepelnek a vizsgált vegyületek, a másodikban az intraperitoneális dózis nagysága mg/kg egységben, a harmadikban a forgási tünetet mutató állatok százalékos aránya, a negyedikben a késleltetési időszak, az ötödikben a hatás tartalma, és a hatodikban a késleltetési időszak utáni negyedóra alatt megfigyelt, átlagos forgási szám. 35 1. táblázat Vegyidet neve I.p. dózis, mg/kg Forgási tüneteket mutató patkányok százalékos aránya Késleltetést idő, perc A hatás időtartama, óra Fordulatok átlagos száma patkányonként D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát í 100 5—7 24+ 105 D-6-etiI-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát í 100 9 2+ 112 D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-9--ergolén í 100 4 2+ 200 D-6-n-propil-8-metilmerkapto-metil-8-ergolén-maleát í 100 4 1 118 D-2-br0m-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metiI-ergolin-mezilát í 100 5 1 71 D-6-n-propil-8ß-metilszuIfiniI-metil-ergolin-mezilát í 100 7 1 65 D-6-metil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát* í 50 30—45 2 51 D-6-n-propil-8 ß-metoxi-metil-ergolin-mezilát í 100 6 2+ 111 * lásd a 3 901 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. 13
