179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
3 179970 4 dalmi leírás, 3 944 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 934 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 954 988 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 957 785 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 959 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 966 739 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 968 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 4 001 242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A Parkinson-kórt, amely az angol nyelvű szakirodalomban „shaking palsy” és „paralysis agitana” néven is ismeretes, először a 18. század végén írták le. E kórt remegés, izommerevség és a poszturális (helyzeti) reflexek hiánya jellemzi. A betegség általában lassan zajlik le, és 10—20 év is eltelhet, amíg a tünetek már munkaképtelenséget okoznak. A „Parkinsonizmus” és a „Parkinson-szindroma (tünetcsoport)” elnevezések nemcsak a Parkinson-kórt jelentik, hanem a gyógyszerek által okozott és poszt-enkefalitikus (ag’yvelőgyulladás után fellépő) ParkinsonizrAust is. A Parkinsonizmus esetében tüneti, támogató és enyhítő gyógykezelést alkalmazhatunk. Régebben a Parkinson-kórt különböző antikolinerg szerekkel kezelték, amelyek jótékony hatásukat inkább az izmok; merevségére és mozgásképtelenségére fejtették ki, de a remegést nem szüntették meg. Újabban az 1-dopát használják, aCnnak a felismerésnek az alapján, hogy a Parkinsonizmusban szenvedő betegek agyának katecholámin-tártalmá eltér a normálistól. Az 1-dopa azonban sajnos gyorsan metabolizálódik (átalakul) a szervezetben. Ezért azt ajánlották, hogy a monoaminoxidáz enzimet gátló anyagokkal kell az agyban levő katecholamidok átalakulását késleltetni. Az 1-dopát égy dékarboxiláz enzimet gátló anyaggal is kombinálták, hogy így növeljék az ágyban az 1-dopa szintjét, és ezáltal enyhítsék à Parkinsonizmus tüneteit. Corrodi és munkatársai azt is leírták, hogy egyes ergot-származékok, mint például egy, a természetben előforduló alkaloid, az érgókornin közvetlen és hosszantartó stimuláns (serkentő) hatást fejt ki a dopamin receptorokra, és ezért ezt a szert is hásiználhatjuk a Parkinson-kór kezelésévé [lásd 3. Pharm. Pharmae., 25, 409 (1973)]. Johnson és munkatársai [Experientia, 19, 763 (1973)] elemezték Corrodi és'rhuhkatársai adatait, amelyek azt bizonyították, hogy az ergokornin és a 2-bróm-a-ergokriptin stimulálja a dopamin receptorokat, és ezen megfigyeléseket más ergot-álkaloidákra is kiterjesztették. TreverW. Stone [Brain Research, 72, 1977 (1974)] megerősítette a fenti kísérleti eredményeket, és további bizonyítékokat szolgáltatott arra nézve, hogy az ergot - -alkaloidák stimulálják a dopamin receptorokat. Az ergot-alkaloidák kémiai módosításai során elsősorban a lizergsav olyan ’szintetikus amidjait állították elő, amelyek megtartották a természetes alkaloidák egyes, de nem az összes tulajdonságait. Még a legújabb kutatások során is, amelyek CNS-hatásokat (a központi idegrendszerre gyakorolt hatásokat) nem mutató, prolaktin-gátló anyagok előállítására irányultak, elsősorban az ergolin-gyűrűrendszer 8-as helyzetébe igyekeztek helyettesítőket beépíteni kémiai úton. Több közlemény is megjelent azonban arról, hogy valamely ergolin-származék 6-os helyzetben levő metilcsoportja helyére más csoportokat építettek be, különösen hosszabb szénláncú alkilcsoportokat. Fehr, Stadler és Hoffmann [Helv. Chim. Acta, 53, 2197 (1970)] brórhciánnal rèàgàlfâtta a lizergsav és a dihidro-lizergsav metil-észterét. Az ily módon nyert 6-ciano-származékot cinkporral és ecetsavval redukálva a megfelelő 6-nor-származék keletkezett, ámely utóbbinak például étil-jodiddal végzett alkilezése útján a 6-nor-6-etil-lizergsav-metil-észter és.a tffégfelelő izolízergsav-észter keverékéhez júlóVtá'k. À 6-eSttlr8ß-metóxi-karbonil-ergol'ínt (a lizergsáV-metil-észt’er í-etil-9,10-dihidro-származékát) szintén eíőámtóífák. fsüjen új származékok egyikéről sem írták le, hogy mire lehet őkét használni. Bérnardi és munkatársai [Ti ÍFarmaco — Ed. Sei., 30, 7fc9, (1975)] előállította az á-blok"koló hatású nikergolin több analógját. E közlemény szerzői olyan kiindulási anyagokat használtak, mint például az 1-metil-6-etil- (-allil, -ciklopropil-metíl)-8 ß-hidroxi-metil-10a-ergolin. Ezeket a kiindulási anyagokat alakították át a megfelelő 10a-metoxi-8fí-(5'-brórn-nikotinil-metil)-származékokká. Krepelka, Ármy, Kotva és Semonsky nemrég megjelent közleményében {Coll. Czech. Chem. Commun., 42, 1209 (1977)] leírták a 8 ß-ciano-metil-ergolin és a 8 ß-metil-ergolin (6-nor-fesztuklavín) 6-álkil-analógjai, így a 6-etil-, 6-n-propil-, 6-izopröpiI-, 6-n-butil-, 6-izobutil- és 6-n-heptil-származék előállítását. Ezek a vegyületek a megfelelő 6-rriétil-szárrnazékhoz képest „egy nagyságrenddel” megnövelték patkányokon az „antílaktációsés antinidációs” hatást (laktáció: tejelválasztás ; nidáció : a megtermékenyített pete befészkelődése a méh nyálkahártyájába). A fenti szerzők azt írták, hogy rövidesen közük biológiai mérési módszereiket is. Cassady és Floss [Lloydia, 40, 90 (1977)] leírta az elimoklavin (6-metil-8-hidroxi-metil-8-ergolén) 6-alkilszármazékainak előállítását. A közleményükben megadoti számadatok szerint az új származékok prolaktingátló hatása a 6-os helyzetben levő nitrogénatomon levő alkilcsoport lánchosszának növelésével a metílcsoporttől a propilcsoportig növekedett, Viszont buíil-helyetfesítő esetében visszaesett. Niwaguchi és munkatársai [J. Pharm. Soc. Japan (Yakugaku Zassi)96, 673 (1976)] előállították a 6-nor-Iizergsav-dietil-amidot, majd ezt alkilezve nyerték az LSD (Iizergsav-dietil-amid) megfelelő 6-allil-, 6-etil- és 6-n-propíl-származékát. E származékok biológiai hatásáról Haszimóto és munkatársai [Europ. J. Pharm. 45, 341 (1977)] számoltak be. A 3 920 664 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás megadja a D-2-halogén-6-alkil-(-metíl-, -etil-, -n-propil-)-8 b-cianometil-ergolin-származékok oly módon való előállítását, hogy a megfelelő 6-imetil-származékot demetilezik, majd a demétilezett vegyületet a Féhr és munkatársai (lásd fent) által megadott módon újraaíkilezik. A 3 901 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2-es helyzetű szénatomon adott esetben klór- vagy brómatofnmal helyettesített 6-metil-8 p-metil-merkapto-metil-ergoiin-Származékok előállítására vonatkozik. A 3 959 288 számú arflerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az analóg 8-metoxi-metil-származékok előállításáról olvashatónk. A fenti ergolin- és ergolén-származékok legnagyobb része erős prolaktin-gátló hatást mutat. E'vegyületek közül egyesek hatékonynak bizonyultak a Parkinsonizmus kezelésében is, így például az a-bróm-ergokriptín (brómkriptin) [Brit. J. Clin. Pharm., 3, 571 (1976); Brit. Med. J. 4, 442 (1974)] és a lergotril [Neurology, '25, 459(1975)]. A jelen találmány tárgya eljárás különösen hatásos prolaktin-gátló ergolin-származékok egy új csoportjá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
