179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
5 179970 6 nak az előállítására, amely vegyületek a Parkinsonizmus kezelésére is alkalmasak. A találmány tárgya így eljárás a II általános képletű, ahol R1 jelentése etil-, n-propil- vagy allilcsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfonilcsoport ( > S02) vagy szulfinilcsoport ( > SO), X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom ; és a pontozott vonal azt jelenti, hogy a jelzett helyen adott esetben egy kettőskötés lehet, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói oly módon való előállítására, hogy valamely III általános képletű, ahol Q jelentése valamely alkálifémmel vagy kvaterner ammonium csoporttal lehasadni képes csoport; X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom; és R2 jelentése hidrogénatom, vagy etil-, n-propil- vagy allilcsoport ; vegyületet tetszés szerinti sorrendben az alábbi reagensekkel reagáltatjuk : 1. valamely alkilezőszerrel, ha a III általános képletben R2 jelentése hidrogénatom; 2. egy R3—Y—CH3 általános képletű, ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfoncsoport ( >S02); és R3 jelentése valamely alkálifém vagy kvaterner ammóniumcsoport ; vegyülettel; 3. valamely halogénezőszerrel, ha a III általános képletben Xjelentése hidrogénatom; és 4. kívánt esetben olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 propilcsoport és a hattagú heterogyűrű telített, ha a III általános képletben R2 jelentése allilcsoport, és/vagy a 8,9- vagy 9,10-helyzetben egy kettőskötés van a molekulában, valamely hidrogénezőszerrel, előnyösen katalitikusán hidrogénezést végzünk. Az olyan II általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése szulfinilcsoport ( > SO), a megfelelő, Y-ként kénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületeket oxidáljuk. Alkalmas oxidálószerek erre a célra például a persavak, például az m-klór-perbenzoesav vagy a perjódsav. A II általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit például szervetlen savakból, például sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, brómhidrogénsavból, jódhidrogénsavból, salétromossavból vagy foszforossavból, továbbá nem-toxikus szerves savakból, például alifás mono- vagy dikarbonsavakból, fenilcsoporttal helyettesített alkán-karbonsavakból, hidroxilcsoporttal helyettesített alifás monovagy dikarbonsavakból, aromás savakból és alifás vagy aromás szulfonsavakból származtathatjuk le. így gyógyászatilag elfogadható sók, például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-l,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, íi-hidroxi-butirátok, glikollátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok és a naftalin-2- -szulfonátok. A fenti III általános képletben Q jelentése valamely lehasadó csoport. E csoport lehasadása útján a 8-as helyzetben egy kation keletkezik, amely azután az R3—X—CH3 általános képletű reagenssel reakcióba lép. Alkalmas lehasadó csoportok például a klór-, brómvagy jódatom, vagy valamely szulfoniloxicsoport, például a metánszulfoniloxi-, etánszulfoniloxi- vagy propánszulfoniloxi-csoport. A fenti R3—X—CH3 általános képletben R3 jelentése lehet valamely alkálifém, például nátrium vagy kálium és előnyösen nátrium. R3 jelentése lehet valamely kvaterner ammóniumcsoport is, mégpedig valamely nagy térkitöltésű ilyen csoport, például N,N,N-trimetil-N-benzil-ammónium-csoport, tetrabutil-ammónium-csoport vagy N,N,N-trietil-N-oktadecil-ammónium-csoport, és előnyösen az R3—X—CH3 általános képletű vegyület N,N,N-trimetil-N-benzil-ammónium-metilát. Az R3 csoport vagy atom olyan, hogy minden esetben képes kationt képezni. A találmány szerinti eljárás 1. lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint alkilezőszerként például valamely etil-, n-propil- vagy allil-halogenidet használunk. A reakciót valamely alkalmas semleges oldószerben, így valamely poláros szerves oldószerben, például dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy nitro-metánban, 20 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben valamely savmegkötőszer, például valamely, a reakció közegében oldhatatlan szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy nátrium-hidroxid, vagy valamely a reakció közegében oldható bázis, például tercier a minők és különösen aromás tercier aminok, mint például piridin jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás 2. lépésének előnyös kivitelezési változata szerint ezt a reakciót valamely poláros szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy valamely rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás 3. lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint halogénezőszerként N-klór-szukcinimidet, N-klór-acetanilidet, N-klór-ftálimidet, N-klór-tetraklór-ftálimidet, 1-klór-benzotriazolt, N-klór-2,6-diklór-4-nitro-acetanilidet, N-klór-2,4,6-triklór-acetanilidet vagy szulfuril-kloridot használunk, ez utóbbit vagy önmagában, vagy bór-trifluorid-dietil-éterát jelenlétében. Ha a halogénezést N-bróm-szukcinimiddel végezzük, úgy célszerűen dioxánban, mint oldószerben dolgozunk. N-klór-szukcinimid és a pozitív halogénatomot tartalmazó vegyületek többsége esetében oldószerként dimetil-formamidot használunk, míg ha szulfuril-kloriddal klórozunk, akkor például diklór-metánt, nitro-metánt vagy acetonitrilt használunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás 4. lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a 6-allil-csoportot a szokásos hidrogénezési módszerekkel, például csontszenes palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, alakíthatjuk át 6-n-propilcsoporttá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
