179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
17 179967 18 hűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A pelyhes tűkristályokat 10 ml 1,2-diklór-etánnal mosva és megszárítva 0,77 g (68,1% kitermelés) terméket kapunk. A szűrlet bepárlása útján újabb 0,04 g (3,5% kitermelés) termékhez jutunk. A terméket TLC-vel és a főtermék esetében NMR- rel azonosítjuk. Az NMR-spektrum azonos az 5. példa termékéével. 19. példa 3-{[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítására acetonitrilben 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (2,64 g; 20 millimól) 25 ml acetonitrilben éjszakán át visszafolyatás közben forralunk (79 °C). A TLC csak nyomnyi mennyiségű cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki. A reakciókeverékből szűréssel olajos maradékot távolítunk el és az oldószert forgó bepárlón pároljuk le. A maradékot izopropil-acetát/acetonitril 1 : 1 elegyből kristályosítjuk, szűréssel elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,59 g (33,9% kitermelés) 166 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet IR, UV (ultraibolya), NMR és tömegspektroszkópia, valamint elemi analízis útján azonosítunk. NMR (DMSO—d6): 8 2,60 (s, 3, tetrazol —C7/3), 3,68 (s, 2, 2-CH2), 3,76 (s, 2, — C772CONH—), 4,38 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz), 5.10 (d, 1, C6—H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,92 (d, 2, tiofén 3- és 4-H), 7,37 (t, 1, tiofén 5-H) és 9.10 (d, 1, —CH2CON/7, J=9 Hz). 20. példa 3-{t( 1-Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,1,2-tri klór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat C 2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) adunk 25 ml 1,1,2-triklór-etánhoz és 100—101 °C- ra melegítjük. A reakciót TLC-vel követjük. 100— 101 °C-on keverés közben 4 órán át melegítve a TLC cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki. A reakciókeveréket keverés közben lehűtjük szobahőmérsékletre. Kristályszemcsével való beoltás után a reakciókeveréket éjszakán át keverjük. A termék kikristályosodik. Az oldószert lepároljuk és a termékhez 25 ml 1,2-diklór-etánt adunk. Az oldószert szűréssel ismét eltávolítjuk, a terméket mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,98 g (43,4% kitermelés) 3-{[(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk; olvadáspont 158 °C (bomlás). 3-{[(l -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása A) metil-etil-ketonban és B) 1,1,2-triklór-etánban AJ 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 25 ml metil-etil-ketonhoz adunk és visszafolyatás közben 48 órán át forraljuk. A TLC csak nyomokban mutat ki cefalosporánsav-kiindulóanyagot. A reakciókeveréket 50 ml vízben oldott 2,5 g NaHC03- oldattal mossuk. A vizes réteget 1 g szénnel kezeljük és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. A pH-t 1,6-ig csökkentjük 30 ml vízben oldott 4 ml metán-szulfonsavval. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlón bepárolva olajat kapunk. A terméket 50 ml éter hozzácsepegtetése útján kristályosítjuk ki. A terméket szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. A 0,94 g (41,6% kitermelés) termék NMR-spektruma azonos az 5. példa termékéével. B) A reakciót megismételjük a fenti kiindulóanyagokkal és mennyiségekkel, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 50 ml 1,1,2-trikIór-etilént használunk. A reakciókeveréket 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, amely ekkor a TLC szerint már nem tartalmaz cefalosporánsav-kiindulóanyagot. A terméket a fenti A ) pontban leírt módon elválasztva 0,47 g (20,8% kitermelés) anyagot kapunk. Az NMR-spektrum azonos az 5. példa termékéével. 21. példa 22. példa 4-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-fenil-acetamido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-(2-Fenil-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsavat (210 mg; 0,5 millimól), 1-metil-lH-tetrazol-5-tiqlt (87 mg; 0,75 millimól) és 15 ml 1,2-diklór-etánt elegyítünk és visszafolyatás közben, nitrogén-atmoszférában forraljuk. TLC szerint a reakciókeverékben ekkor mar csak nyomokban van cefalosporánsav-kiindulóanyag. A reakciókeverékhez ismét l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (29 g; 0,25 millimól) adunk és 3 órán .át visszafolyatás közben tovább forraljuk. A TLC nem mutat értékelhető változást. A reakciókeveréket 4x telített nátriurn-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és a hidrokarbonát-réteget 3x etil-acetáttal mossuk, friss etil-acetátot adunk hozzá, lehűtjük 0 °C-ra és pH-ját 20%-os sósavoldattal 2,2-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az acetátos rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk 199 mg (83,6% kitermelés) halványzöld hab marad viszsza. A terméket TLC-vel és NMR-rel azonosítjuk. NMR (CDCI3+ ld aceton—d6): 8 3,45 (s, 3, —OCH3), 3,55 (s, 2, 2-CH2), 3,75 (s, 2, 0CH2CO—), 3,9 (s, 3, tetrazol —CH3), 4,40 (s, 2, 3-C7/2S-), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
