179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

19

179967

20

5,15 (s, 1, C6—H),

7.35 (s, 5, 0),

8,00 (s, 1, — CH2CONH— ) és ~ 11,20 (s, 1, J=0 Hz, —COOH).

23. példa

3-{[(2-Benzo-tiazolil)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (1,0 g;

2.5 millimól) és 2-merkapto-benzo-tiazolt (0,625 g.

3,75 millimól) lombikba mérünk, a levegőt nitrogénárammal kiűzzük, hozzáadunk 25 ml 1,2-diklór-etánt és a reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. Utána a reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük, és 1,1 g (88% kitermelés) szürkésfehér anyagot kapunk; olvadáspont 190,5—191 °C (bomlás). Éjszakán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk, majd elemezzük. A terméket NMR, UV, IR, tömegspektroszkópiával és elemi analízissel azonosítjuk.

NMR (DMSO—d6):

S 3,74 (s, 2, 2-CH2),

3,80 (s, 2, — CH2—CONH—),

4,58 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz),

5,14 (d, 1, C6—H, J=5 Hz),

5.73 (q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=8 Hz),

6,96; 7,43; 7,96 (mind m, fenil- és tienil-gyűrűk),

9.10 (s, 1, — CH2CONff—, J=8 Hz).

24. példa

3-{[(5-/N-metil-acetamido/-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4- -karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 5-(N-metilacetamido)-l,3,4-tiadiazol-2- -tiolt (1,42 g; 7,4 millimól) adunk 50 ml 1,2-diklór-etánhoz és a reakciókeveréket 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük

1,2-diklór-etánnal mossuk és vákuumban szárítjuk.

2.06 g (78,3%) 178—179 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet IR, UV, NMR, tömegspektroszkópiával és elemi analízissel azonosítunk.

NMR (DMSO—dg):

8 2,42 (s, 3, —COCtfj),

3.74 (m, 7, 2-CH2, tetrazol —C//3 és —CfljCONH—),

4.35 (q, 2, 3-CH2, J=13 Hz),

5.10 (d, 1, C6—H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

6,96 és 7,36 (mindkettő m, 3, tiofén H) és

9.10 (d, 1, —CH2CONfí—, J=9 Hz).

25. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(N-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-glicil-amido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

1,2-diklór-etánt (45 ml) visszafolyatás közben forralunk a víz/oldószer azeotrop eltávolítása céljából, majd

30 ml visszamaradásáig desztilláljuk és a maradékot lehűtjük. 7-(N-terc-Butoxi-karbonil-2-fenil-glicil-amido)-cefalosporánsavat (253 mg; 0,5 millimól) adunk hozzá és az oldatból annyit desztillálunk le, hogy 15 ml maradjon vissza, majd a maradékot ismét lehűtjük. 1-MetiI-lH-tetrazol-5-tiolt (87 mg; 0,75 millimól) adunk hozzá, a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk és a reakció lefolyását TLC-vel követjük, amely 16 óra múlva a kiindulóanyagnak már csak a nyomait mutatja.

A reakciókeveréket 4 x mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a hidrokarbonát-rétegeket egyesítjük és 2 x etil-acetáttal mossuk. A mosott hidrokarbonát-fázishoz frissen desztillált etil-acetátot adunk, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,4-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk.

Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 224 mg (80% kitermelés) fehér habot kapunk. A terméket TLC-vel és NMR-rel azonosítjuk. Az NMR kevés (10% vagy kevesebb) cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki.

A terméket 10 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és azzal 1 órán át dörzsöljük. Az étert dekantáljuk, 10 ml friss étert adunk az anyaghoz és 1 órán át dörzsöljük. Az étert dekantáljuk és szárazra pároljuk. A fehér por alakjában visszamaradt terméket TLC-vel és NMR-rel azonosítjuk.

NMR (CDCI3):

8 1,45

(s,

9,

—COO terc-C4H9),

3,60

(s,

2,

2-CH2\

3,95

(s,

3,

CHZ a tetrazolon),

4,30

(s,

2,

3-CH2S-),

4.90

(d,

L

J=6 Hz, C6—H),

5,40

(d,

1,

, J=8 Hz, 0 CH—),

5,75

(q,

1.

, J=4 Hz, C7—H),

6,20

(d,

1,

, J=8 Hz, 0CH—),

M

7,40

(s,

5,

0),

7,65

(d,

L

J=8 Hz, —CONH)

~9,30

(s,

1,

COO H).

26. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-fN-(terc-butoxi-karbonil)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-amido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

1,2 Diklór-etánt (45 ml) vízleválasztóval visszafolyatás közben forralunk és 15 ml oldószert lepárolunk. A visszamaradó 30 ml-t lehűtjük. 7-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-amido]-cefalosporánsavat (260,6 mg; 0,5 millimól) adunk hozzá és az oldatot 15 ml visszamaradásáig tovább desztilláljuk és a maradékot újra lehűtjük. l-Metil-lH-tetrazol-5-tiolt (87 mg; 0,75 millimól) adunk hozzá és a reakcióelegyet 65—70 °C-ig melegítjük. A reakció lefolyását TLC-vel követve azt találjuk, hogy 3 óra múlva kiindulóanyag már alig van jelen. A reakciókeveréket a 4. óra végén feldolgozzuk.

A feldolgozás és tisztítás lényegében azonos az előző

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10