179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

6 millimól) 50 ml acetonitrilben 24 óráig visszafolyatás közben forralunk és lehűtünk szobahőmérsékletre'. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk körülbelül 10 ml oldat visszamaradásáig. Etanol (40 ml) hozzáadása után 10 ml metanolban oldott 0,3 g lítium-hidroxidot adunk az elegyhez. A lítium-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát termék kikristályosodik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, a terméket szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk és 40 °C-on vákuumban megszárítva 1,60 g (72% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk.

98. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(2- -formil-oxi-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (4,6 g; 8,8 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (1,52 g, 11,5 millimól) 50 ml 1,2-diklór-etánban 12 óráig visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtünk szobahőmérsékletre. A 3-{[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4- -karbonsav termék sűrű paszta alakjában válik ki. A keveréket 50 ml 1,2-diklór-etánnal hígítva 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket szűréssel elválasztjuk, 1,2-diklór-etánnal mossuk, amíg a szűrlet áttetsző lesz és vákuumban 40—45 °C-on szárítjuk. A 2,8 g (63%) terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk.

99. példa

3-{[(4,5-Dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3- -cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

7-[2-(lH-Tetrazol-l-il)-acetamido]-cefalosporánsavat (8,9 g; 23,2 millimól) és 4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5- -oxo-l,2,4-triazin-3-tiolt (4,1 g; 25,8 millimól) 200 ml acetonitrilben 23 óráig visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtünk szobahőmérsékletre. A reakció folyamán kivált terméket leszűrjük, 50 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban 40—50 °C-on szárítva 9,70 g (86,6% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására, ahol R13 amidino-csoportot, benzoil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 4 általános képletű csoportot jelent;

R1 hidrogénatom vagy metoxicsoport;

R2 jelentése 6 általános képletű csoport ; ahol —R3 jelentése —CH2-(1—3 szénatomos klór-alkil)-csoport, 1—4 szénatomos ciano-alkilcsoport ; 7 általános képletű, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzoil-csoporttaj védett 4-amino-4-karböxi-r -butil-csoport 4

— ahol 1 ' ■ - •

A1 a fenti módon védett aminocsoportof jelent; 8 általános képletű csoport, ahol a és a1 egÿ' ! mástól függetlenül hidrogénatomot Vagy hidroxilcsoporfot jelent és ’ '

m=0 vagy 1 ; tetrazolil-metil-csoport ; 9 általános képletű csoport — ahol P jelentése tréríiícsoport vagy 10 általános képletű fenilcsoport —■ ahol a és a* jelentése a fenti — és Q hidröxíl- Vagy formíí-öxi■ csoportot’, terc-butoxi-karbónif-csoporttal védett aminocsoportof, vagy f2 általános képletű acilezett aminocsoportot jelent —j ahol T 13 képletű csoportot jelent;

R13 jelentésében a 4 általános képletű csoportban —R6 olyan egységet jelent, amellyel a 22 képletű csoport adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú 2 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot, vagy 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó — ahol a' t’öbbi gyűrűbeli atom szénatom — heferoaromás gyűrűt képez, vagy olyan egységet jelent, mellyelá 22 képletű csoport 2-benzo-tiazolil-csoportot képez, ahol’ ’ a szubszfitUens 1—4 szénat'omós álkil-, bertzil-, fenil-, OXO-, hidröxíl-, benziloxikarbonil-aminometilkaíboximetil- vagy N-metil-acetamido-csoport lehet, valamely II általános képletű vegyület — ahol R1 és R2 jelentése á fenti és R 1—3 szénatomos alkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil-, amino-, rtionovagy di(l—3 szénatomos)-alkil-aminocsoportot, 24 képletű, 25 képletű vagy 26 képletű csoportot jelent — - '

és egy III általános képletű R13—S—R14 kéntartalmú nukleofil reagens — ahol

R13 jelentése a fenti és R14 hidrogénatomot jelent, vagy tiokarbamid — ■

reakciójával, azzal jellemezve, hogy á reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége; 1977. március 7.) ' :i ’r'

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogaiiatosítási módja 3-{[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetraZoI-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav ’ előállítására 7- -[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-cefalosporánsav és 1,3,

4-tiadiazol-2-tiol reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben,' vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége:’1977. március 7.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fogaháfösítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatomot és R2 2-hidroxi-2-fenil-acetamido-csoportot jelent egy II általános képletű vegyület — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-hidroxi-2- -fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítására, 7- -(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav és 1-metil-lH-tetrazol-5-tiol reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége; 1977. március 7.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 50—140 °C hőmérsékletet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód46

45

179967

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23