179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

43

179967

44

7,25 (s, 5, fenil—//),

7,7 (d, 1, — CH2CON/7—, J=8 Hz) és

9,4 (s, 1, -CÔOfï),

91. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2- -tienil)-acetámidóÍ-3-cefem-4-karbonsav előállítása n-butil-formiätban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (3,96 g; 10 millimól) és l-metil-lH-tetrazoi-5-tïolt (1,28 g; il milliótól) 98 ml n-butil-formiátban 84—86 °C-on 48 óráig reagáltatva 3-{Í(l-metil-lrt-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk; olvadáspont 167'5—168 °C, kitermelés 79,9%. A termék NMR-spektruma azoncSs az 5. példa termékéével.

92. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-|2-(2- -tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása toluolban

Megismételjük a 91. példában leírt reakciót, de oldószerként 150 ml toluolt használunk és a reakciót 84— 86 °C-on 136 alatt hajtjuk végre. A 163—163,5 °'C oívadáspontű termék kitermelése 88,5%. NMR-spektruma azonos áz 5. példában leírt termékével.

93. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-cefem-4-karbonsáv előállítása nitro-metánban

7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-cefalosporánsavat (0,372 g; 1 millimól) és l-mëtil-lfî-tètfàzoi-5-tiolt (0,122 g; 1,05 millimól) 10 ml nitro-metánban 8Ö °C-on 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrázol-5-il)-tio]-metil}-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-ceíem-4-kárbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

8 1,45 (s, 9, — C(C//j)3),

3,7 (s, 2, 2—CH2),

3,95 (s, 3, tetrazol —C//3),

4,4 (s, 2, 3 -C//2S—),

5,0 (s, l,C6-/7),

(5,6 (s, 2, C7— 77 és —CH2CON//—) és 13 (s, 1, —COÖ/7).

94. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-{2-[4-etil-2,3-dioxi-piperaziniI-karbonil-amino]-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav előállítása

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-piperaziniI-karbonij-amino)-2- -(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalospbrá.nsavat (0,80 g ; 0,306 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,0374 g; 0,322 millimól) 6 ml nitro-metánban 80 °C-on 12 óráig

reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7- -[2-(4-etil-2,3-dîoxo-piperazinil-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamído]-3-céfém-4-kárbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosít: juk:

8 1,2 (t, 3, N—CH2C//3),

3.6 (m, 6, 2—CH2, piperazinil 6—77 és

N—C//2CH3), ' ; ’ ’

3,9 (m, 2, piperazinil 5—77),

3,95 (s, 3, tetrazol —CH3),

4,4 (s, 2, 3—C772S—),

5,0 (d, 1, C6—77, J=6 Hz),

5.6 (ci, 1, C7—77, J=6 Híz),

5.8 (d, 1, C77CÖNH—, J=8 Hz),

6.8 (d, 2, fenil—77, J=8 Hz),

7.3 (d, 2, fenil—77, J=8 Hz),

8.3 (d, 1, CHCON77—, J=8 Hz) és

9.9 (d, 1, 35 képletű csoport, J=6 Hz).

95. példa

3-{((l,3,4-Tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamidoj-3-céfem-4-karbórisav előáliítása acetoriitrilben

7-[2-(l H-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsavat (0,38 g; 1,00 millimól) és l,3,4-tiadiazoI-2-tíolt (Ó,15 g;

1,27 millimól) 15 ml äcetonitrilben visszafolÿatâs közben, nitrogénafmoszféfában, 24 óráig reagáltatva 3- -{[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(l H-tetrazol-1- -il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

8 3,74 (m, 2, 2—C772—),

4,48 (q, 2, 3—C772S—, JAB=14),

5,16 (d, 1, C6—77, J=5 Hz),

5,42 (s, 2, tetrazolil —C773),

5,76 (q, 1, C7 H, J6 7=5, J7j.jh=8),

8,87 (s, 1, tetrazoÍgyűrű),

9,40 (s, 1, tiadiazoltiol-kiindulóanyag),

9,53 (d, 1, —CH2CON77—, J=8 Hz) és 9,57 (s, 1, tiadiazolgyűrű).

96. ipélda

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metilj-7-[5- -karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[5-Karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamidp)-valeramidoj-cefalosporánsavat (0,3 g ; 0,5 millimól) és 5- -meul-O^-tiadiazpí-í-tiolt (ó’.l'g; 0,75 miilimpl) 1,2- -diklór-etáriban visszafplyatás közben 16 */2 óráig reágáltátva 3-{[(5-metiY-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-t5- -karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramic(Ó]-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk.

97. példa

Lítium-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2- -(1 H-tetrazol-1 -iÍ)-’acetamido]-3-cefem-4-kafboxilát előállítása acetonitrilbén

7-[2-(l H-Tetrazol-l-il)-acetamido]-cefa[osporánsavat (1,91 g; 5 millimói) és 1 -metil-lÍ-f-tetrazol-5-tiolt (0,7 g;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22