179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

41

179967

42

szűréssel elválasztjuk, 5 ml metanollal mossuk és szárítjuk. 0,34 g fehér kristályt kapunk (69,4% kitermelés). A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk:

8 3,50 (ABq, J=17 Hz),

3,92 (s, tetrazol —CH3),

4,20 (s, 3, —CH2S—),

5,04 (d, C6—H, J=5 Hz),

5,24 (s, 0CHCONH—),

5,64 (d, C7—H, J=5 Hz) és 7,44 (s,0—ff).

Az NMR spektrum azonos a vizes közegben végzett reakcióval előállított hiteles mintáéval.

86. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tiol]-metil}-7-{2-[o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-acetamido}-3- -cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-{2-[o-(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-acetamido}-cefalosporánsavat (0,2 g; 0,386 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,047 g; 0,405 millimól) 25 5 ml nitro-metánban 85 °C-on nitrogénatmoszférában 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-Metil-lH-tetrazoI-5-il)-tio]-metil}-7-{2-[o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-acetamido}-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk:

8 1,45 (s, 9, —C(C//3)3,

3,65 (s, 4, 2—CH2 és — Ctf2CONH—),

3,85 (s, 3, tetrazol —CH3),

4,3 (m, 4, 3—CH2S— és — CH2NHCOO— tere—C,H9),

5,0 (d, 2, C6—H, J=4 Hz),

5,7 (q, 1, C7—H),

7,25 (s, 5, fenil—H és —CONH—) és 8,9 (s, 1,— COOtf).

87. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ureido-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-(2-Ureido-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (0,224 g; 0,5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,061 g; 0,525 millimól) 8 ml nitro-metánban 85 °C-on 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ureido-2-feníl-acetamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk :

8 3,5 (d, 2, — CH2, J=3 Hz),

3,83 (s, 3, tetrazol —C//3),

4,17 (d, 2, 3—CH2S—, J=3 Hz),

4,9 (d, 1, C6—H, J=5 Hz),

5,4 (d, 1, —CH2CONH—, J=8 Hz),

5.6 (m, 3, C7—H és —NH2),

6.7 (d, 1, 37 képletű csoport, J=8 Hz),

7,25 (m, 5, fenil H) és

9,2 (d, 1, —CH2CONH—, J=8 Hz).

88. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ciano-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 5 nitro-metánban

7-(2-Ciano-acetamido)-cefalosporánsavat (0,339 g; 1 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,122 g;

1,05 millimól) 10 ml nitro-metánban 85 °C-ori nitrogén- 10 atmoszférában 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ciano-acetamido)-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

8 3,5 (s, 2, 2—CH2),

15 3,65 (s, 2, CNC//2CONH—),

3,95 (s, 3, tetrazol —C//3),

5,35 (s, 2, 3—CH2S—),

5,1 (d, 1, C6—H, J=6 Hz),

5,75 (q, 1, C7—H, J=4 Hz),

20 7,8 (s, 1,—COOH)és

8,7 (d, 1, —CH2CON/7—, J=9 Hz).

89. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-iI)-tio]-metiI}-7-[2-(m-klór-fenil-tio)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

30 7-[2-(m-Klór-fenil-tio)-acetamido]-cefalosporánsavat (0,390 g; 0,855 millimól) és l-meiil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,104 g; 0,9 millimól) 10 ml nitro-metánban 85 °C-on nitrogénatmoszférában 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(m-klór-fenil-tio)-acet- 35 amido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

8 3,6 (s, 2, 2—CH2),

3,75 (s, 2, —C/72CONH—),

3,9 (s, 3, tetrazol —CH3),

40 4,4 (s, 2, —3CH2S—),

5,0 (d, 1, C6—H, J=5 Hz),

5,8 (q, 1, C7—H, J=4 Hz),

7,15 (m, 4, fenil—H),

7,7 (d, 1, — CHjCONiT—, J=8 Hz) és 45 8,5 (s, l.COOtf).

90. példa

50 3- {[(1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(fenil--tio)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(Fenil-tio)-acetamido]-cefalosporánsavat 0,422 g ; 55 1 millimól) és 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,122 g;

1,05 millimól) 10 ml nitro-metánban 85 °C-on, nitrogénatmoszférában, 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(fenil-tio)-acetamido]-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spekt- 60 ruma alapján azonosítjuk:

8 3,7 (s, 4, C//2CONH— és 2—CH2),

3.9 (s, 3, tetrazol —C//3),

4,35 (s, 2, 3—CH2S—), ‘

4.9 (d, 1, C6—H, J 6 Hz),

65 5,8 (q, 1, C7—H, J=4 Hz),

21