179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

39

179967

40

millimól) és 4,5-dihidro-4-metil-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4- -triazin-3-tiolt (0,111 g; 0,625 millimól) nitrogénatmoszférábap, szobahőmérsékleten feloldunk- lO. iul uitto-pj§tanl?an-éç, a. rp.9kcÍQkey_eréket 85, °C-op, körülbelül li2;óráig-melegítjük., A.kivált barna gumiszer# anyagot eVàntjjïk. Az; oldószert lassan lepárplva sárga csapadék Válik kj. A maradékot: féWtjük, ; szűrjük, dieti.hétgrrél mossuk. A szürkésfehéí szilárd termék két .részletben válik ki, melyek fétégkroinatögráfiásan azonosak. Az összes kit^rinele?.8Q jug (24^), A íerritéket NjyiR. spektruma alapján azonosítjuk:, . - ! i

8 1,1 (t, 3, — NCH2Céf3, J=6 Hz),

3,3 (s, 3, triazin —Ç//3), .

3,65 (m, 4, N—C//2CB3és piperázinil 5—H),

4.0 (m, Z, piperázinil 6—P), . .

4,6 (s, 2, 3—Cíf2S—), > x

5.1 (0,1,^^,?=5 Hz),

5,75 (m, 2,,34 képIertû-ÇKoport.és C7—H), i

7,45 (m, 5, fenil H),

9,5 (d, 1, —CHCONH—, J=8 Hz) és

10,0 (d, 1, 36 képletű csoport).

76. példa . .. . I

3-{[(5-Metil-tio-l,3,4-tiadiazo-2-il)-tió]-metil}-7- -[2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamidoj-3-cefem-4-karbonsavnitro-metánbahi.:i;,, ; .. .. . .%

•7+[2r( 1 H-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsavat (15,0 g;. 39,2.jpillimól) és.5-(metil-.tio)-l,,3,4-tiadiazo-2-fi .. 3,.... , ; . .4. i.

• -tiolt (6,43 g; 39,2 millimól) előzőleg neutrális alumínium-cxidon átbocsátóit 500 ml nitro-metánban szuszpendálunk, A .keyepéket. 9.5 °Ç-ra melegítjük,. ezen a hőmérsékleten tartjuk .6 óráig, majd éjszakán át hűtjük, 5 szűrjük, 250 ml nitro-metánnal mossuk, és 45 fC-on 4 óráig szárítjuk. 18,08 g terméket kapunk (94,9%).

E terméket 150 ml vízben és 4,0 ml eçetsavban oldjuk. A pH-t In nátrium-hidroxid-oldáttál (1Ó7 ml)

6,3-ra állítjuk be és a .keveréket 1 óráig,keyerjük, 257 ml 10 60%-os nátrium-laktátót és ,65 ml etanplt adunk hozzá és a keveréket 45 percig állni hagyjuk. Utána 45 percig keverjük, szűrjük, 3x etanollal mossuk és .szárítjuk.

A kapott 18,1 g terméket 300 ml etanolban reszusz- 15 pendálva 3. óráig keverjük, szűrjük és gtanoHaj mossuk. Szárítás után, 14,85 g terméket kapunk,.orelyet nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) azonosítunk

................... , ,......................... , . ül." . , V

20

77—84. példa

3- {[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-ti o]-metil}-7-[2-( 1H-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbqnsav. , ■

25 előállítása különböző oldószerekben

* t '**» ’ * » -7-[2-(lH-Tetrazol-l-il)-acetamido]-cefalosporánsavat

5-rneiil-l,3,4-tiadiazol-2-tiollal reagálta.tunk. külöijjtöző oldószerekben- A reakció lényeges részleteit az alábjbi- 30 akban összegezzük,(a.reakció egyéb,körülményei azonosak az előző példákban megadottakkal). ,. , (., ...

' !,

Cefalosporánsav

jfiennyisége

■' -Vüí. i'i': ':Tiôl ' . mennyisébe’';

Oldószer !

Hómérséklet

Idő

Kitermelés,

%

.....

Elemzés

1,91 g ,

í % 1 {

0,86 g

Acetonitril (molekula., szitával szárjtott) ,

visszafolyatás

24 ó

87

190 °C

.0,90 g- 0,363 g

nitrorhcnzo! ,,

85 °C és 100 ,°C

16 ó

83

181 °C (bomlás)

, %-:4-VÏ 'í ’

> . ..t ml ’ -v- V ïn I‘"< »* Í !v?

r.

72 ó

C I i i-v*

0,96 g

.. 0,5 g ... .

1,2-diklór-etán és nitro-metán

______-85 °C

14 ó

88

182—183 °C- rji , r

\ c:üe- í

t (bomlás)

0,96 g-0,5 g

nitro-etán

90 °C

16 ó

84

í 77 °C .(bomlás)

3,82 ,

1,98 g

propilén-karbonát

95 °C

8 ó

68

1,91 g

0,99 g

etilén-karbonát . r

95 °C

6 ó

22

2,02 g*

1,0 g

ççetsav

85 °C

5 ó

55

—

1,92 g

0,79 g .

; 52,5% nitro-metán és 47,5% ■ íü^-nitrq-propán elegye

95 °C

3 ó 50'

89

—

* mint nátriumsó . ‘

85. példa

Lit ium-3-{[( 1-metil-l H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7 - -(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karboxilát előállítása jégecetben . , . ;

7-(2-Hidroxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (0,48 g; 1 millimól) és 1 ,-metil-1 H-tetrazol-5-tiolt (0,5 g;

4,3 millimól) 15 ml jégecetben 84—86 °C-on 8 óráig reagáltatunk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és jódot (0,4 g ; 1,6 millimól) adunk hozzá, hogy

a nem reagált tiol diszulfiddá alakuljon át. A keveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml etil-acetát és víz keverékébe öntjük és a jód-felesleget nátrium-szulfit hozzáadásával távolijuk el, A rétegeket elválasztjuk, az etil-acetátos réteget 2.x, 100 ml vízzel és

1 x50 ml 20%-os nátrium-klorjd oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk- Az etil-a.cetár tot forgó bepárlón eltávolítjuk és. a maradékot 10 ml metanolban oldjuk. Litium-acetát-dihidrátot (0,21 g;

2 millimól) adunk hozzá és a keveréket 20 percig.szobahőmérsékleten keverjük. A kikristályosodott terméket

55

60

65

20