179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

37

179967

38

punk. A termék hiteles mintájával és a kiindulóanyaggal összehasonlítva TLC szerint az anyag termékből és kiindulóanyagból áll.

67—72. példa

7-Metoxi-7-[2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamido]~cefalosporánsav helyettesítése különböző tiolokkal

7-Metoxi-7-[2-(l H-tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsavat nitro-metánban különböző tiolokkal reagáltatunk. A fent leírt eljárásokat alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a termékeket a nem reagált kiindulóanyagtól nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk meg. A termékek és azonosításuk a következő: 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7- -[2-(lH-tetrazol-l-iI)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav; UV maximum (etanol) 273 mjz (e 9,082);

3-{[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(lH-tetrazoI-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV maximum (etanol) 273 mji. (e 12,785).

Elemzés C

15^16^8^5^3‘

■ra:

c

H

N

Számított

37,18

3,33

23,13

Talált

36,99

3,31

22,86

3- {[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV maximum (etanol) 269 mjj. (s 8,910).

Elemzés C

i5Hi6Ng06S2-re:

C H

N

Számított

38,46 3,44

23,92

Talált

38,58 3,69

23,91

3-{[(l-karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7- -metoxi-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4- -karbonsav, UV maximum (etanol) 269 mjj. (e 7669). Elemzés C15H16N10O7S2-re:

€

H

N

Számított

35,16

3,15

27,33

Talált

35,42

3,38

27,39

3- {[(4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV maximum (etanol)

274 mfi (e 11,967).

Elemzés Ct6H17N907S2-re:

C

H

N

Számított

37,08

3,33

27,80

Talált

36,98

3,43

27,79

10

15

20

25

30

35

40

45

73. példa

50

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

55

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-piperazinil-karbonil-amino)-2- -fenil-acetamidoj-cefalosporánsav-hidrátot (0,3 g; 0,5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,0725 g; 0,625 millimól) alumínium-oxid fölött szárított 6 ml nitro-metánhoz adunk és a keveréket 85 °C-on nitrogén- 60 atmoszférában 12 óráig melegítjük. A nitro-metánt lepároljuk és a maradék barna habot újra oldjuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és kétszer etil-acetáttal mossuk. Friss etil-acetát hozzáadása után a keveréket lehűtjük 0 °C-ra és pH-ját 2,3-ra állítjuk be. A rétegeket 65

szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 130 mg halványsárga port kapunk (40% kitermelés). A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk:

8 1,2 (t, 3, —NCH2Ctf3, J=7 Hz),

3,65 (m, 6, N—C//2CH3 és piperazinil H),

4.0 (s, 3, tetrazol —Cff3),

4.4 (s, 2, 3—CH2S—),

5.1 (d, 1, C6—H, 5=6 Hz),

5,8 (d, 1, C7—fí, 5=8 Hz),

6,0 (d, 1, 34 képletű csoport, J=6 Hz),

7.4 (m, 5, fenil—H),

8.4 (d, 1, —CHCONH—, J=8 Hz) és

10,0 (d, 1, 35 képletű csoport, J=6 Hz).

74. példa

3- {[(1 -karboxi-metil)-1 H-tetrazol-5-il/-tio]-metil}-7 - -[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino)-2- -fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-piperazinil-karbonil-amino)-2- -fenil-acetamido]-cefalosporánsav-hidrátot (0,3 g; 0,5 millimól) feloldunk előzőleg alumínium-oxid felett víztelenített 45 ml 1,2-diklór-etánban és az oldatot a víz eltávolítása céljából 95 °C-ra melegítjük, 40 ml oldószer ledesztillálása után nitro-metánt (10 ml) és l-(karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-tiolt (0,160 g; 1 millimól) adunk a keverékhez és 12 óráig nitrogénatmoszférában 90 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, az oldószert lepároljuk és a kapott gumiszerű anyaghoz etil-acetátot és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A keveréket kétszer etil-acetáttal mossuk, friss etil-acetátot adunk hozzá, lehűtjük 0 °C-ra és 20%os sósavoldattal pH-ját 2,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott 123 mg terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk :

8 1,2 (t, 3, —NCH2Ctf3, J=7 Hz),

3,6 (m, 4, N—CH2CH3 és piperazinil 5—H),

4.1 (m, 2, piperazinil 4—H),

4,4 (s, 2, 3—Cff2S—),

5.1 (d, 1, C6—H, 5=5 Hz),

5.3 (s, 2, tetrazol l Cfí2COOH),

5,75 (d, 1, Cy—H, 5=6 Hz),

5.9 (d, 1, 34 képletű csoport),

7.4 (m, 5, fenil H) és

9.9 (d, 1, 36 képletű csoport, J=7 Hz).

75. példa

3-{[(4,5-Dihidro-4-metiI-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil}-7-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-cefalosporánsav-hidrátot (0,3 g; 0,6

19