179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
31 179967 7,36 (s, 5, 0), 8.2 és 7,8 (2d, 1, J=9 Hz, —CONF—) és 9.3 (s, I, COO//). 51. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazpl-5-i|)-tio]-metil}-7-{N-[(l,3- -dirne!il-ureido)-karbonil]-2-fenil-glicil-annidp}-3- -cefem-4-karbpnsav előállítása nitro-metánban 7-{N-[(l,3-Dirnetjl-ureido)-karbpnil]-2-fenil-gliçil-amidp}-cefalosporánsavat (130 mg; 0,25 mjllirpól) 5 ml njtro-m’etánban szuszpendálunk és hozzáadunk 1-rnetjl-lH-tetrazpI-5-tjolt (43,5 mg; 0,375 millimólj. Aregkçjqkeveréket nitrogéngáz alatt 85 °C-on 12 óráig mejegitjükj majd hétvégén át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána a reajcgiókeveréket lgszűrjük és a szilárd anyagot kevés nijro-metánnal rn°ssuk -és vákuumkályhában 35 °C-on szárítjuk. A kapott 83 mg (kitermelés 58%) terméket TLC-vel, NMR, IR, UV spektroszkópiával, elemi analízissel és bioautogrammal azonosítjuk. NMR (DMSO—d6) S 2,65 (d, 3, J=4 Hz, —CQNHÇH3), 3,15 (s, 3, CONHCHjCO—), 3,6 (s, 2, 2 CH2), 3,9 (s, 3, tetrazol C//3), 4.3 (s, 2, 3—C//?S—), 5,0 (d, l.J 5 Hz, Cf, //), 5,5 (d, 1, J=7 Hz, 31 képletű csoport), 5;? (q, 1, C7- //), 5,8 (q, 1, CON//CH3), 7.4 (s, 5,0), 9,3 (d, 1, J=8 Hz, 0CHCQNH— ) és 10 (d, 1, j—8 Hz, 32 képletű csoport). 52. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetra£pl-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetantido]-3-cefem-4-karbpnsay előállítása acgtpnitrilbgn, tetrabutjl-ammóniurp-jcdjd hozzáadásával 7-[(2-Tieni|)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millim.qi), l-metil-lH-tetrazoJ-5-tiolt (1,2 g; 10 mij-limpl) és tetrahutil-amntónium-jpdidot (o,2 g) 25 ml vízmentes acetonitrilben visszafolyásig melegítünk és 8 óráig visszafolyatás kpzbgn forralunk- Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és 3z oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. fa maradékot 25 ml izopropil-acetát és 5 m| acejonitril forró elegyével kezeljük, majd lassan lehűlnj hagyjuk. A világos krémszínű kristályok alakjában kivált terméket leszűrjük, izopropil-acetáttal mossuk és szárítjuk- 1,30 g (57,5% kitermelés) terpiékgt kapunk, melynek NMR spektruma azonos az 5. példa termékéé vei. 53. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2- -tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban tetrabutil-ammónium-jodid hozzáadásával Megismételjük az 52. példában leírt reakciót, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 1,2-diklór-etánt használunk. Diciklohexil-amint (2 ml) hozzáadva a terméket diciklohexil-amin-só alakjában állítjuk elő (1,55 g; 48,9% kitermelés). NMR spektruma azpnps az 1. példa termékéével. 32 54. példa 3-[(feniI-tio)-mptil]-7-[2-(2-tienil)-acptamjd0]-3-cefern-4-karbonsav glögllitasa 1,2-diklór-etánhaP» l-metil-5- -(metil-tip)-lH-tetrazoJ hozzáadásával 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosppránsavat (2,0 g; 5 millimól), benzpltiolt (0,75 ml; 7,5 millimól) és 0,65 g l-metil-5-(metiI-tio)-lH-tetrazolt 25 ml i,2-djkÍqr-gtátiban visszafolyásig melegítünk- A reakciót TLC-vel követve azt találjuk, hogy az 14 ój-g alatt teljesen végbemegy. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk és q maradékot ismételten dietil-éterre) extrghájjuk. Az pjdpszer teljes eltávolítása után 1,66 g sárgásbarna szilárd termék marad vissza (74% kitermelés). ÍR és NMR spektruma azonos a korábbi példákban leírt módon előállított hasonló termékével. 55. példa 3-[[(l-Metil-lH-tetrazpl-5-i])-tio]-rnetil}-7-[2-(2- -tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása izopropanolban 7-[2-(2-Tienil)-acetamÍd0]"cefal°sPPrárísaXat (2,0 g; millimól) és l-metil-lH-tetraqpl-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) 25 ml izopropanplban lombikba Öntünk [a lombikot vízmentes kalçjum-szulfqtpt („prierjte”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel szereljük fel], A reakciót TLC-ve] követjük. 82—83 °C-on 40 óra alatt a cefalosporánsavnak csak a fele reagál. 56. pé]da 3-[(2-pxazoJiI-tip)-metií]-7-[3-(lH-tetrazpl-l-i!)-aeetarmdo]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitfö-metánban 7-[2-(lH-Tetrazpl-l-il)-acetamido]-cefálosppránsayat (0,38 g; 1 millimól) és 2-oxazqUiplt (0,11 g; 1,1 millimól) 5 ml nitro-metánban 90—91 °C-os olajfürdőbe merítjük. A reakciókeverék felett száraz nitrogénatmoszférát tartunk fenn. 20 perc múlva az összes reagens feloldódik és 35 perc múlva a termék kristályosodni kezd. 6 óra múlva a reakcipkeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket leszűrjük, 7 ml nitro-metánnal mossuk, levegőn, majd vákuumban szárítjuk 2 óráig 4Q °C-pn. 0,36 g (85,7%) szürkésfehér kristályt kapunk; olvadáspont 196 °C (bomlás). Az NMR spektrum szerint 70% kívánt termékből és 30% cefalpsporánsav-kiindulóanyagból áll. A terméket átkristályosjtjuk 5 ml DMSO—d6-ból és 10 ml vízből, szűréssel elválasztjuk, 5 jní víz : DMSO—d6 2: 1 eleggyel mossuk és levegőn, majd vákuumban 50 °C-on 6 óráig szárítva 0,26 g anyagot kapunk, mely az NMR spektrum szerint 87% kívánt termékből és Í3% cefalosporánsav-kiindulóanyagból áll. Az átkristályo-5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
