179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

sitást megismételjük 3 ml DMSO—d6-tal és 6 ml vízzel és 1 óráig keverve 0,21 mg terméket kapunk, melyet NMR spektruma alapján azonosítunk; e spektrum szerint a cefalosporánsav-kiindulóanyag mennyisége 5%-ra csökkent.

NMR (DMSO—cy 8 3,75 (s, 2, 2—CH2),

4,34 (q. 2, 3—Ctí2S—, 3=14 Hz),

5,16 (d, 1,C6—fí, 3=5 tíz),

5.36 (ti, 1, C7—fí, J=5 tíz, 3=9 tíz),

5,44 (s, 2, C7/?CONtí ),

7,28 (s, 1, oxazoi C4—//),

8,14 (s, 1, oxäZol C5—tí),

9.37 (s, 1, tetrázol fí) és

9,53 (á, 1, —CON/7—, J=9 Hz).

33

57. példa

3-[(2-oxazol-tio)-metil]-7-(2-forlftiI-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav)-metilén-klorid szolvátöt (0,52 g ; 1 millimóí)és 2-oxazoltiolt (0,12 g; 1,1 millimól) 20 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, körülbelül 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A TLC a termékké való teljes átalakulást mutatja. A reakciókeveréket forgó bépárlón 10 ml-re bepároíjuk; álláskor kissé gélszerű kristályok képződnek, mélyeket leszűrünk, 1,2- -diklór-etánnal mosunk és szárítunk. 0,12 g szürke szilárd anyagot kapunk.

Az oldószert a szűrletből teljesén eltávolítva 0,45 g halványsárga habot kapunk, fezt eldörzsöljük 25 ml dietil-éterrel, szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,21 g világossárga port kapunk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk :

8 3,56 (m, 2, 2—Ctí2),

4.24 (q, 2, 3—C/f2S—, 3=13 tíz),

5,00 (d, 1, C6— H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7—H, J = 5 Hz, J=9 Hz),

6,14 (s, 35 képletü csoport),

7.25 (s, 1, oxazoi C4—H),

7,45 (m, 5, fenil H),

8,12 (s, 1, oxazoi C5—H),

8,35 (s, 1, —CHO) és

9,40 (d, 1, —CON/7—, J=9 Hz).

58. példa

3-{í(4-Fenil-2-tiazolil)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acétámido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acétonitrilben

7-[2-(2-TieniI)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 4-fenil-2-tiazol-tiolt (1,44 g; 7,5 millimól) 35 ml acétonitrilben 16 óráig visszafolyatás közben forralunk és közben a levegő-nedvességtől vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel védjük meg. A TLC egyetlen foltot mutatva a termékké való teljes átalakulást jelzi.

A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 2 óráig keverjük. A kikristályosodott terméket leszűrjük,

acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,25 g (85,6% kitermelés) terméket kapunk; olvadáspont 180 °C (bomlás). A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk.

5

59. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiaZol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetrazöl-l-il)-acetämido]-3-cefem-4-kafbonsäV 10 előállítása nitrö-metánban

7-[2-(l H-Tetrazol-Í -il)-dcétamidoj-cefalosporánsavat <1,92 g; 3 millimól) és 5-metil-l,3,4-iiadiazol-2-tioÍt (0,797 g; 6 millimól) aiumíniurn-öxiddal kezelt 25 ml 15 nitro-métánhoz adunk, a r'éakciókcveréket olajftirdon 95 °C-ra melegítjük és 4 ófáig keverjük. A TLC szerint a termék csak nyomokban tartalmaz cefalospöránsavkiindulóanyagöt (2%-náí kevesebbet). A reakclókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, nitro-me- 20 tannál mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,11 g (92,5% kitermelés) terméket kapunk; olvadáspont 183,5 °C (bomlás). Á terméket NMft spektroszkópiával azonosítjuk.

25

60. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-íétraZol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav 30 előállítása propiönitriiben

7-[2-(lH-Tetrazol-l-ií)-acetamido]-cefalosporánsavat (1,92 g; 5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tioIt (0,99 g; 7,5 millimól) adunk aluminiüffi-oxid felett 35 tartott, 25 ml propiörtitrilhez és visszafolyatás közben (97 °C), keverés mellett forraljuk 9 óráig. A TLC csak nyomokban mutat ki cefálöSporánsav-kiindulóanyagot. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, pföpiohitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. 40 2,04 g (89,5% kitermelés) terméket kaptínk; olvadáspont

186,5 °C (bomlás). A termékéi NMR spektroszkópiával azonosítjuk.

179967

34

45 Pl. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metií}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 50

7-Âmino-cèfalosporànsavât (7—ACÁ) (13,62 g; 0,05 mól) 1ÖÖ ml 1,2-diklór-eiánban szuszpéndálunk és mimet il-szilil-acetamidót (26,25 g; 0,2 mól) adunk hozzá. A reakciókeveréket 40 °C-ra melegítjük és a szilárd 55 anyag feloldódása után zavaros oldatot kapunk, melyet lehűtünk 2Ö°C-ra.

25 ml 1,2-diklór-etánban oldott 2-formil-oxi-2-fenil-acetií-kloridot (10,92 g; 0,055 mól) csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emel- 60 kedik. A reakciókeveréket 2 óráig keverjük, 100 ml

1.2- diklór-etánt adunk hozzá és 3 x 100 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük és 2x50 ml

1.2- diklór-etánnal extraháljuk. A diklór-etános fázisokat 40 ml vízzel mossuk, egyesítjük, 20 percig 2,0 g

65 aktív szénnel („Darco G—60”) keverjük és diatóma-17