179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
29 179967 30 47. példa 7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-l-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-karbonsav előállítása tetraklór-metánban 7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavaí (2,17 g; 4,65 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) 25 ml tetraklór-metánban visszafolyatás közben (körülbelül 77 °C) 12 óráig forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a felülüszót dekantáljuk a félszilárd anyagról. Az utóbbihoz melegítés közben 25 ml 1,2-diklór-etánt adunk. A termék kikristályosodik. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és körülbelül 1 óráig keverjük, majd a terméket szűréssel elválasztjuk, 10 ml 1,2-diklór-etánnal mossuk és éjszakán át 45 '’C-on vákuumban szárítjuk. 1,54 g (65% kitermelés) fehér kristályt kapunk, melyet NMR spektroszkópiával és TLC-vel azonosítunk. Az utóbbi kevés deformilezett terméket is kimutat. Az NMR spektrum azonos a 16. példa termékéével. 48. példa 3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-tiol-előállítása Acetamid-oximot (30 g; 0,4 mól), szén-diszulfidot (100 ml; 1,66 mól) és trietil-amint (56 ml; 0,4 mól) 1 liter piridinben keverünk. Szén-diszulfid-oldaton nitrogénáramot buborékolta tunk át és a reakciókeverék fölé vezetjük. A keveréket olajfürdőn 70 °C-on 3 napig melegítjük, majd bepárolva olajat kapunk, melyhez etil-acetátot és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget ismét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített nátrium-hidrogén-karbonát-mosóoldatokat etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos kivonatokat elöntjük. A vizes fázishoz friss etil-acetátot adunk és jeges fürdőben lehűtjük. 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be és az oldatot nátrium-kloriddal telítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és eredeti térfogatának felére bepároljuk. Azonos mennyiségű tetraklór-metánt adunk hozzá és a bepárlást addig folytatjuk, amíg a termék kikristályosodik. 24,8 g (52% kitermelés) terméket kapunk. 49. példa 3-{[(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2- -tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-3-(karbamoil-oxi-metil)-3- -cefem-4-karbonsavat (100 mg; 0,25 millimól) 25 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk és keverés közben l,2,4-oxadiazol-5-tiolt (35 mg; 0,30 millimól) adunk hozzá. A reakciókeveréket olajfürdőn 110 °C-on melegítjük és a víznyomok eltávolítása céljából 5 ml oldószert ledesztillálunk belőle. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 90—95 °C-ra csökkentjük, a keveréket 19 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és 1,2-diklór-etánnal és dietil-éterrel mossuk. TLC- vel megállapítottuk, hogy a fenti anyag terméket csak nyomokban tartalmazó, nem reagált kiindulóanyagból áll. A szűrletet bepároljuk és a maradék olajhoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk. Öszszerázás után az elválasztott vizes réteghez friss etilacetátot adunk, jeges fürdőben lehűtjük és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be. A szerves réteget eltávolítjuk. A vizes réteget friss etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék olajat hexán: dietil-éter 1: 1 elegyből kikristályosítva 13 mg terméket kapunk (11,5% kitermelés). A terméket NMR és IR spektruma alapján azonosítjuk; e spektrumok azonosak a 32. példában leírtak szerint előállított hasonló termékével. 50. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(terc-butoxi-karbonil)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-kar-bonsav előállítása nitro-metánban 7-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-2-fenil-acetamido]-cefalosporánsavat (490 mg; 1 millimól) és 1-metil-lH-tetrazoI-5-tiolt (145 mg; 1,25 millimól) 15 ml vízmentes nitro-metánban 85—90 °C-on nitrogéngáz alatt 8 óráig melegítünk. A TLC terméket, tiolreagens-felesleget és dekarboxilezett terméket jelez, de nem mutat ki cefolosporánsav-kiindulóanyagot. A nitro-metánt lepárlással eltávolítjuk. A maradék narancsszínű habot feloldjuk 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, hozzáadunk 20 ml vizet és a keveréket etil-acetáttal addig mossuk, amíg a mosófolyadék tiszta marad. Az etil-acetát mosófolyadékokat egyesítjük, 20 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük 0 °C-ra és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,2-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 455 mg (83% kitermelés) barna habot kapunk, amely TLC szerint termékből, nyomnyi tiolból és nyomnyi dekarboxilezett termékből áll. A 455 mg (0,833 millimól) terméket 7 ml etil-acetátban oldjuk és keverés közben cseppenként lítium-acetátot (0,833 ml) csepegtetünk hozzá. A lítiumsó barna csapadék alakjában válik ki. Szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, éjszakán át vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 368 mg (80% kitermelés) terméket kapunk, melyet TLC-vel, NMR spektroszkópiával, bioautogrammal, elemi analízissel, IR és UV spektroszkópiával azonosítunk. A TLC nyomokban dekarboxilezett anyagot mutat ki. NMR (CDCI3) 8 1,4 (s, 9, —COO tere—C4//9), 3,6 (s, 2, 2—CH2), 3,85 (s, 3, tetrazol CH3), 4,3 (s, 2, 3—CH2S—), 4,44 és 4,45 (2s, 1, 0C/7-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, C6—H), 5,8 (q, 1, J=6 Hz, C7—H), 7,35 (s, 5, 0), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
