179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
27 179967 28 25 ml 1,2-diklór-etánhoz. A reakciókeveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk; TLC-vel nem mutatható ki visszamaradó kiindulóanyag. Az oldószert forgó bepárlón bepároljuk és a maradékhoz 25 ml etanolt adva és melegítve a maradék részben feloldódik. A visszamaradt anyag feloldása céljából 25 ml metanolt adunk hozzá és melegítjük. A képződött oldatot vattán átszűrjük, 2,0 g szénnel kezeljük, 5 percig keverjük és szűrőpapíron átszűrjük. Az oldószert forgó bepárlón lepároljuk. A maradék NMR-spektruma kevés tiolkiindulóanyagot mutat ki. A maradékhoz 25 ml izopropil-acetátot adunk, a szuszpenziót szűrjük és éjszakán át hütjük. A szűrletet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és a tiol eltávolítása céljából 25 ml híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget 25 ml vízhez adjuk és a pH-t (8,5-ről) kénsavval 1,4-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Forgó bepárlón bepárolva 0,92 g (19,4% kitermelés) habot kapunk. NMR (DMSO—d6) 8 3,58 (m, 2, 2—CH2), 3,75 (s, 2, —C/72CONH—), 4,12 (q, 2, 3—C/72S—, J=13 Hz), 5,08 (d, 1, C6—H, J=5 Hz), 5,66 (q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,15 (m, 8, tiofén Hé s fenil H) és 9,10 (d, 1, — CH2CONff—, J=9 Hz). 44. példa 3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-(2-Fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (1,95 g; 5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (0,99 g; 7,5 millimól) 25 ml 1,2-diklór-etánban 16 óráig visszafolyatás közben forralunk. A TLC csak nyomnyi menynyiségű cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki. A termék a reakció során kikristályosodik. A reakciókeveréket lehűtjük 0—5 °C-ra és szűrjük, és a terméket hideg 1,2-diklór-etánnal mossuk. Vákuumban megszárítva 1,82 g (78,8% kitermelés) 171—172 °C olvadáspontú terméket kapunk. NMR (DMSO—dg) 8 2,70 (s, 3, tiazolidil —CH3), 3,58 (s, 2, —C/72CONH—), 3,70 (széles s, 2, 2—CH2), 4,40 (q, 2, 3—C//2S—, J=13 Hz), 5,12 (d, 1, C6—H, J=5 Hz), 5,77 (q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,28 (s, 5, fenil H) és 9,08 (d, 1, —CH2CON77—, J=9 Hz). 45. példa 3-[(Metil-tio)-metil]-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3- -cefem-4-karbonsav előállítása metilén-kloridban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (24 g; 60 millimól), 7,0 ml metántiolt és 600 ml metilén-kloridot bombacsőben, keverés közben, 18 óráig 84—86 °C-on melegítünk. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A kevés oldatlanul maradt anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és szűrjük. A szűrlethez körülbelül 150 ml vizet adunk és keverjük; In nátrium-hidroxidoldat hozzácsepegtetésével a pH-t 5,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és körülbelül 75 ml térfogatra bepároljuk, majd vízzel 700 ml-re hígítjuk és pH 3,8-ig jégecetet adunk hozzá. Amorf szilárd anyag válik ki, melyet jeges fürdőben 3 óráig keverünk, majd éjszakán át hűtünk. A szilárd anyagot leszűrjük. A szűrlethez 100 ml etil-acetátot adunk és a pH-t tömény sósavoldattal 2,0-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és 1 x 100 ml, majd 1 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepárolva borostyánkőszínű habot kapunk. Az utóbbit feloldjuk 50 ml etil-acetátban, beoltjuk a kivált termék szemcséjével és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A képződött kristályokat szűréssel elválasztjuk, hideg izopropil-acetáttal mossuk, és vákuumban 50 °C-on megszárítva 3,2 g (14% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk. NMR 8 2,00 (s, 3, —3—CH2SC/73), 3,74 (m, 3—CH2S—, 2—CH2, és -C//2CONH—), 5.14 (d, 1, C6—H, J=5 Hz), 6,64 (q, 1, C7H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7.15 (m, 3, tiofén H) és 9,12 (d, 1, — CH2CON77—, J=9 Hz). 46. példa 7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-{[(l-metil-lH--tetrazol-5-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-karbonsav--nátriumsó előállítása benzolban 7-(2-Formil-oxi-3-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (2,17 g; 4,65 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) 25 ml benzolban visszafolyatás közben (körülbelül 80 °C) 12 óráig forralunk. A reakció folyamán lágy plasztikszerű anyag rakódik le a lombikban, amely hűtés hatására üvegszerűen megszilárdul. TLC szerint az oldat csak nyomokban tartalmaz terméket és a plasztik főleg a kívánt termékből és kevés deformilezett termékből áll. Aceton hozzáadása után a reakciókeveréket bepároljuk. A visszamaradt habot 35 ml vízmentes acetonban oldjuk és acetonban oldott 1,25 g (7,5 millimól) nátrium-2-etil-hexanoáttal kezeljük. A termék nátriumsó formájában kristályosodik ki. 1 óra múlva a terméket leszűrjük, 20 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,38 g (58% kitermelés) terméket kapunk, melyet TLC-vel és NMR-spektroszkópiával azonosítunk. NMR (D20) 8 3,48 (q, 2, 2—CH2, J=18 Hz), 4,00 (s, 3, tetrazolil —C/73), 4,10 (m, 2, 3—CH2S—), 5,05 (d, 1, C6—H, J=5 Hz), 5,70 (d, 1, C7— H, J=5 Hz), 6,24 (s, 1, —C//CONH), 7,50 (m, 5, fenil H) és 8,33 (s, 1, 30 képletű csoport). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
