179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására
15 179966 16 175 ml propilén-oxidot, majd további 150 ml propilén-oxidot adunk a reakcióelegyhez. Az N-klór-ftálimid adagolásának kezdetétől számítva a kapott reakcióelegyet, melynek visszafolyatási hőmérséklete 102—103 °C, összesen 3 óra 40 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután elkezdjük hűteni, majd mintegy 43 °C hőmérséklet elérése után vákuumban körülbelül 42 liter térfogatra betöményitjük. A kapott elegyet szűrjük, a szűrletet egy 136 literes zománcozott készülékbe öntjük és ezután 858 ml ón(IV)-kloridot adunk hozzá, miközben a hőr érséklet 14 °C-ról 17 °C- ra emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, miközben vörös csapadék képződik. A csapadékot szűrjük, és mintegy 4 liter toluollal mossuk. A kapott vörös anyagot 8,75 liter acetonban oldjuk, majd 17,5 liter etil-acetátot és 17,5 liter vizet adunk hozzá. A kapott elegyet keverjük, majd elválasztjuk, és a szerves fázist 175 liter sóoldattal mossuk. Az oldószeres fázist mintegy 16 liter térfogatra betöményitjük, a maradék elegyet 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át keverjük. A kivált anyagot ezután leszűrjük, a szilárd anyagot 1 liter etil-acetáttal mossuk és 40—45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 70,16 g (4,1%) címben megadott vegyületet kapunk. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében 900 literes zománcozott készülékbe bemérünk 400 liter azeotrop desztillációval szárított toluolt. A toluolhoz ezután 14,6 kg kalcium-oxidot, 14,6 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 6,67 kg N-klór-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és 4 perc alatt 11,68 liter propilén-oxidot beadagolunk. A reakcióelegyet 102—103 °C hőmérsékleten 90 napig visszafolyatás közben melegítjük, majd 45 perc alatt betöményitjük. A reakcióelegyből mintegy 71 liter anyagot távolítunk el, miközben a hőmérséklet 103 °C-ról 110—111 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 95 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 7,3 liter ón(IV)-klorid és 108 liter toluol keverékére szűrjük, az egész elegyet —6 °C hőmérsékleten hűtjük. A szűrés befejezése után a készüléket 30 liter toluollal kiöblítjük. A reakcióelegyet ezután egy éjjelen át 17—20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és 73 liter acetonban oldjuk. Az acetonos oldathoz 146 liter etil-acetátot, majd 292 liter vizet adunk. Az elegyet 5 percig keverjük és ezután elválasztjuk. A szerves fázist vákuumban körülbelül 135 liter térfogatra betöményitjük, 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált anyagot leszűrjük, 25 liter etil-acetáttal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 6,8 kg (46,9%) címben megadott vegyületet kapunk. 6. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav--p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása A) Reakció kalcium-oxid nélkül 2 liter toluolt 200 ml oldószer ledesztillálásával szárítunk. A melegítést abbahagyjuk, majd 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 23 N-klór-ftálimidet beadagolunk. A reakcióelegyet melegítjük, 35 ml 1,2-epoxi-butánt hozzáadunk, 78 percig 108 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük, majd 22 perc alatt 440 ml elegyet ledesztillálunk. A maradékot 10 °C hőmérsékletre hütjük és leszűrjük. A szűrletet előre lehűtött 40 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid keverékéhez adjuk, mely világos vörös-narancs színű lesz, és szemcsés csapadékot tartalmaz. A reakcióelegyet 1 óra hosszat jeges hűtéssel, és ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, és az anyagot 150 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 3,5 óra hosszat keverjük, majd egy éjjelen át mélyhűtőben tartjuk. Az eljárással 22,8 g (45,6%) címben megadott vegyületet kapunk. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében Az A) részben megadott reakciót megismételjük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 25 g kalcium-oxidot adunk. Az eljárással 29,4 g (59,1 %) címben megadott anyagot kapunk. 7. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav--p-nitro-benzil-észter-1 -oxid előállítása A) Reakció kalcium-oxid nélkül 2 liter toluolt 200 ml anyag ledesztillálásával szárítunk. A fűtést megszakítjuk és a toluolhoz 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 15,2 g N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet felmelegítjük, 35 ml propilén-oxidot adunk hozzá és 104 °C hőmérsékleten 100 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyről 35 perc alatt 725 ml elegyet ledesztillálunk, miközben a hőmérséklet 103 °C-ról 110,5 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet ezután 50 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid előre lehűtött keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át, majd 10 percig 5—10 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált anyagot leszűrjük, 250 ml aceton és 500 ml etil-acetát elegyében oldjuk. Az oldatot 500 ml vízzel mossuk és körülbelül fele térfogatra bepároljuk. Az anyag nem kristályosodik. Az oldatot a címben megadott vegyüld mintájával beoltjuk és mélyhűtőbe tesszük. Mindezek ellenére, kristályosodás még beoltással és 3 napi hűtés után sem következik be. A termék kitermelése egész alacsony, talán lényegében 20% alatt. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében Az A) részben megadott reakciót megismételjük, azzal a különbséggel, hogy a reakcióhoz 25 g kalcium-oxidot adunk, és 16,6 g N-klór-szukcinimidet alkalmazunk. Az eljárással 23,35 g (46,7%) címben megadott vegyületet kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás XVTII általános képletű 3-exometilén-cefam-szulfoxid-származékok előállítására, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
