179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására
7 179966 8 számítva legalább 1 mól és mintegy 1,5 mól közötti halogénezőszert alkalmazunk. A halogénezőszerből még nagyobb felesleg is alkalmazható, bár ez semmiféle előnnyel nem jár. Ezért, előnyös 1 mól penicillin-szulföxid-észterre számítva 1,0—1,1 mól halogénezőszer arány alkalmazása. A kapott reakcióelegyet, előnyösen megfelelő inert szerves oldószerben oldva, mintegy 75— 135 C hőmérsékleten melegítjük. A reakció hőmérséklete előnyösen 100—120 °C, de legelőnyösebb mintegy 102—110 °C. „Inert szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, mely a szulfinil-klorid képződésének körülményei között észrevehetően sem a reagensekkel, sem a termékkel nem reagál. Megfelelő inert szerves oldószerek azok, melyeknek forráspontja legalább olyan magas, mint a reakció hőmérséklete. Ilyenek például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, etil-benzol vagy a kumol; halogénezett szénhidrogének, mint a szén-tetraklorid, klór-benzol, bromoform, bróm-benzol, etilén-diklorid, 1,1,2-triklór-etán vagy az etilén-dibromid; nyílt szénláncú szénhidrogének, mint a heptán, oktán, nonán vagy a dekán; és bármely más megfelelő inert oldószer. Előnyös oldószerek azok, melyeknek forráspontja olyan tartományban van, melyen a reakciót lefolytatjuk, ilyen módon lehetővé válik a reakcióelegy visszafolyatása és a hőmérséklet tartása. A reakció különleges körülményei közé tartozik a toluol vagy az 1,1,2-triklór-etán, mint oldószer alkalmazása, mivel a reakció hőmérséklete visszafolyatással tartható. A találmány szerinti eljárás követelménye, hogy a reakciót vízmentes körülmények között folytassuk le. A „vízmentes körülmények” alatt nem feltétlenül a nedvesség teljes kizárását értjük, hanem ez azt jelenti, hogy a reakcióelegy lényeges mennyiségű nedvességét elkerüljük. A vízmentes reakciórendszer bármely elfogadott eljárás gyakorlatával megvalósítható. A halogénezőszer, mivel általában vízzel reagál, a reakcióelegyben normálisan nem lesz a nedvesség forrása. Jellemzően, a reakciórendszer felesleges mennyiségű nedvességtartalma az alkalmazott oldószer nedvességtartalmától származik. Általában ezért a víz maradék mennyiségének eltávolítására az oldószert előkezeljük. Az oldószer a kívánt mértékig vízmentesíthető a reakcióban való felhasználás előtt szárítószerrel történő kezeléssel, mely a nedvességet megköti, és ezáltal az oldószerből hatásosan eltávolítja. Ilyen jellemző szárítószerek a vízmentes nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-karbid, kalcium-klorid, kalcium-hidrid, kálium-szulfát, kalcium-oxid, vagy a molekulaszűrő, különösen a 3A és a 4A típusú. Abban az esetben, amikor az oldószer a vízzel azeotrop elegyet képez, a nedvesség eltávolítható az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén történő kezelésével ismert típusú laboratóriumi berendezés, mint például a szokásos Dean-Stark feltét, vagy a Barrett-típusú vízleválasztó feltét alkalmazásával, mely a nedvességet mint azeotrop elegyet az oldószertől elkülönítve egyesíti. A penicillin-szulfoxid-észter kiindulási anyag önmagában tartalmazhat nedvességet. Ez a nedvesség eltávolítható a penicillin-szulfoxid bármely ismert módon történő szárításával, beleértve a vákuumszárítást szárító szekrényben, alacsony hőmérséklettől 50 °C hőmérsékletig. Továbbá, a penicillin-szulfoxid-észter az oldószerrel együtt is vízmentesíthető a víz azeotrop eltávolításával. A penicillin-szulfoxid-észtert, az N-klór halogénezőszert, az epoxid-vegyületet és a kalcium-oxidot tartalmazó reakcióelegyet a megadott hőmérséklettartományban 0,5—4 óra, előnyösen 1—2 óra hosszat melegítjük, miután a szulfinil-klorid a reakcióelegytől elkülöníthető. Bár a szulfinil-klorid a reakcióelegytől elkülöníthető, azonban ez nem lényeges, hogy a következő reakció előtt a szulfinil-kloridot a reakcióelegytől elválasszuk. Amint azt az előbb említettük, a szulfinil-klorid a 3- -exometilén-cefám-szulfoxid előállítására mint intermedier felhasználható. Amennyiben ez a kívánság, bár a szulfinil-kloridot nem szükséges elkülöníteni, akkor a szulfinil-klorid reakcióelegyet a 3-exometilén-cefám-szulfoxid előállítására való felhasználás előtt az alábbiakban megadott módon kezelni kell. Több esetben kívánatos a reakcióelegyben nem alkalikus savkötőszer alkalmazása. Ez azért ajánlatos, mert a reakciórendszerben a reakcióra káros kis menynyiségű hidrogén-klorid szabadulhat fel. A nemalkalikus savkötőszer teljesen inert abban a normál, hidrogén-kloridtól mentes reakcióelegyben, melyben a szulfinil-klorid képződik. A savkötő szer szükséges mértékig aktiválódik, s így valamennyi hidrogén-kloriddal reagál. Ezáltal a reakcióelegyből eltávolítja a képződő hidrogén-kloridot. Jellemző nem alkalikus savkötőszerek az epoxidvegyületek, mint amilyen az etilén-oxid, propilén-oxid, 1,2-epoxi-bután, epiklórhidrin, vagy az l,2-epoxi-3- -fenoxi-propán. Ezek az anyagok nem alkalikus tulajdonságúak, azonban mégis reagálnak, és a savas anyagokat a reakcióelegyből eltávolítják. A találmány szerint azt találtuk, hogy ha a szulfinil-klorid előállítását valamely nem alkalikus savkötő epoxid-vegyület, különösen propilén-oxid és 1,2-epoxi-bután, jelenlétében folytatjuk le, akkor a reakcióelegyhez kalcium-oxid hozzáadásával rendkívüli mértékben elősegítjük a penicillin-szulfoxid kívánt szulfinil-kloriddá történő átalakulást. Ez főképpen abban az esetben nyilvánvaló, amikor a reakciót 50 g, vagy ennél több penicillin-szulfoxid kiindulási anyaggal kívánjuk elvégezni. A találmány szerint azt találtuk, hogy ha a megadott 837 040 számú belga szabadalom szerint a reakciót nagyobb reakcióméretben folytatjuk le, akkor a penicillin-szulfoxid szulfinil-kloriddá történő átalakulása jelentősen csökken. A találmány előnye ezért különösen a szulfinil-klorid olyan előállításához vezet, mely legalább mintegy 50 g penicillin-szulfoxid kiindulási anyagot alkalmaz. A szulfinil-klorid előállításában az epoxid-vegyületből legalább olyan mennyiséget szükséges alkalmazni, mint amennyi hidrogén-klorid képződhet. Bár az epoxid-vegyület feleslege emiatt nem lényeges, azonban a penicillin-szulfoxid 1 móljára számítva szokásosan 2—10 mól, különösen mintegy 5 mól epoxid-vegyületet alkalmazunk. A szulfinil-klorid előállításában ilyen felesleg minden káros következmény nélkül alkalmazható. Ennek ellenére, az epoxid-vegyület feleslegének jelenléte lényegessé válik olyan esetben, amikor a szulfinil-klorid terméket tartalmazó reakcióelegyet alkalmazzuk a megfelelő 3-exometilén-cefám-szulfoxiddá való átalakításban. Ezért, rendkívül előnyös az, ha a Friedel-Crafts katalizátor alkalmazásával végzett gyűrűzárás előtt a felesleges epoxid-vegyületet, valamint az epoxid-vegyület és hidrogén-klorid reakciójával képződött terméket a szulfinil-klorid reakcióelegytől elválasztjuk. Ez általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
