179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására
9 179966 10 ban a reakcióelegy desztillálásával végezhető el olyan körülmények között és megfelelő ideig, mely biztosítja a felesleges epoxid-vegyület eltávolítását. Amint ezt már megjegyeztük, a jelen találmány szükségessé teszi a kalcium-oxid és epoxid-vegyület kombinációjának jelenlétét a szulfinil-klorid előállításánál, a penicillin-szulfoxid és N-klór halogénezőszer reakciójában. A penicillin-szulfoxid kiindulási anyag 1 móljára számítva a kalcium-oxid mennyisége általában 100— 500 g, előnyösen 200—250 g. A kalcium-oxid a szulfinil-klorid előállítási ideje alatt, és a felesleges epoxid-vegyület eltávolítása közben jelen van. A kalcium-oxid ezután a visszamaradt reakcióelegyből szűréssel könnyen eltávolítható. A találmány szerinti eljárásban a szulfinil-klorid előállítását a kalcium-oxid és mól ekvivalens mennyiségű penicillin-szulfoxid és N-klór halogénezőszer összekeverésével megfelelően előszárított oldószerben végezzük el. A propilén-oxidot vagy az 1,2-epoxi-butánt ezután adjuk hozzá, és a kapott elegyet a reakció kívánt hőmérsékletén, a reakció kívánt idejéig melegítjük. Előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, mely a jelen levő propilén-oxid vagy 1,2-epoxi-bután mennyiségével együtt, lehetővé teszi a reakció hőmérsékletének elérését, és a reakcióelegy visszafolyatás hőmérsékletén való tartását. A toluol egÿ ilyen megfelelő oldószer. A reakcióidő letelte után, a reakcióelegyet a felesleges epoxid eltávolítására gyorsan desztilláljuk. A visszamaradó elegyet lehűtjük és szűrjük. Az oldószer bepárlása után a szulfinil-klorid terméket kinyerjük. Amint azt az előzőekben megjegyeztük, a találmány szerinti eljárással előállított szulfinil-klorid hasznos mint intermedier, és a szulfinil-klorid Friedel-Crafts katalizátorral, mint például ón(IV)-kloriddal, reagáltatva megfelelő 3-exometilén-cefám-szulfoxiddá ciklizálható. A ciklizálást általában szárított inert szerves oldószer jelenlétében folytátjuk le. A gyűrűzárási reakcióhoz, mint közeg, a legkülönbözőbb szárított inert szerves oldószer alkalmazható. „Inert szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, mely a gyűrűzárás körülményei között észrevehetően a reagensekkel vagy a termékkel ném reagál. Mivel a szulfinil-klorid kiindulási anyag, hasonlóan más savklorid reagensekhez hidrolízisre érzékeny, és más protikus vegyületekkel, például alkoholokkal és aminokkal, nedvességgel és más ilyen protikus vegyületekkel, kivéve a reakcióközeget, reagál. Szárított aprotikus szerves oldószer előnyös. Nyomokban levő vizet, mely a szokásosan szárított oldószerekben jelen lehet, à reakció elbír, bár előnyösebb, ha a gyűrűzárást vízmentes körülmények között folytatjuk le. Megfelelő oldószerek például az aromás vegyületek, beleértve az aromás szénhidrogéneket, mint a benzolt, toluolt vagy a xilolt; valamint a klórbenzolt, nitro-benzolt vagy a nitro-mézitilént; halogénezett alifás szénhidrogének, mint a kloroform, metilén-klorid, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán (etilén-klorid), 1,1,2-triklór-etán, l,l-dibróm-2-klór-etán; és más, a gyakorlatban elfogadott, a Friedel-Crafts típusú reakciókra alkalmas oldószerek, beleértve többek között a szén-dlszulfidot és a nitro-metánt. Előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének, különösen a benzol, toluol és a xilol, és leginkább a toluol és a halogénezett alifás szénhidrogének, különösen a metilén-klorid és az etilén-klorid. Bármely oldószer, mely alkalmas a szulfinil-klorid előállítására, szintén alkalmazható az azetidinon-szulfinil-klorid gyűrűzárására. így a gy űrűzárás lefolytatása előtt a szulfiníl-kloridot nem szükséges elkülöníteni attól a reakcióelegytől, amelyben képződik. Amennyiben ezt a gyűrűzárási módszert alkalmazzuk, akkor lényeges, hogy a szulfinil-klorid kiindulási anyagot tartalmazó reakcióelegyet a felhasználás előtt, előbb az epoxid-vegyület és ezután a kalcium-oxid, és ezek bármely reakciótermékének eltávolítására, kezeljük. Ez a szokásos módon végezhető el, előbb a reakcióelegy desztillálásával, az alacsony forráspontú epoxid eltávolításával, és ezután az elegy szűrésével, a kalcium-oxid, valamint minden más oldhatatlan anyag eltávolításával. A kapott szűrlet ezután a Friedel-Crafts katalizátoros gyűrűzárásban egyszerűen felhasználható. Az azetidinon-szulfinil-klorid gyűrűzárását —20 °C és T 100 °C, előnyösen 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A gyűrűzárás optimális hőmérsékletét az alkalmazott Friedel-Crafts katalizátor határozza meg. így például, ha ón(IV)-kloridot alkalmazunk, akkor a gyűrűzárás szobahőmérsékleten megy végbe, míg, ha más Friedel-Crafts katalizátort használunk, akkor magasabb hőmérséklet szükséges. Azért, hogy a gyűrűzárási reakció végbemenetelét biztosítsuk, minden mól szulfinil-klorid kiindulási anyagra legalább 1 mól ekvivalens Friedel-Crafts katalizátort alkalmazunk. Egy ekvivalensnél kevesebb Friedel-Crafts katalizátor alkalmazása a termék alacsonyabb kitermelését eredményezheti és így a szulfinil-klorid egy része reagálatlanul visszamarad. Jellemzően, az alkalmazott Friedel-Crafts katalizátor mennyisége 1 mól szulfinil-kloridra számítva, 1 ekvivalensnél kissé nagyobb mennyiség és mintegy 2 ekvivalens mennyiség között változik. Egy mól szulfinil-kloridra előnyösen mintegy 1,1 ekvivalens katalizátort használunk A reakció ideje általában 15 perc és 2 óra között változhat, a reakció ideje bizonyos mértékben a speciális reagensektől, az alkalmazott oldószerektől és a hőmérséklettől függ, melyen a reakciót lefolytatjuk Rendszerint, a reakció a reagensek beadagolása után, az előnyös hőmérsékleten történő reagáltatással, mintegy 1 óra és 16 óra közötti idő alatt végbemegy A reakcióelegy könynyen vizsgálható, például összehasonlító vékonyréteg-kromatográfiával, a gyűrűzárási reakció befejezésének meghatározásával. A találmány szerinti szulfinil-kloridok gyűrűzárásával előállított 3-exometilén-cefám-szulfoxidok és a szokásos kísérleti műveletek alkalmazásával elkülöníthetők és tisztíthatok Ezek magukba foglalják a kromatográfiás elválasztást, szűrést, kristályosítást, átkristályosítást és hasonló műveleteket. A 3-exometilén-cefám-szulfoxid gyűrűzárási termékek mint intermedierek, alkalmasak antibiotikum-vegyületek előállítására. A szulfoxidok ismert módszerekkel redukálhatok, jellemzően foszfor-trikloriddal vagy foszfor-tribromíddal dimetil-formamidban, így megfelelő 3-éxometilén-cefám-vegyületek állíthatók elő. Az exometilén-cefám-vegyületek felhasználhatók új, XVII általános képletű cefem-antibiotikumok, mely képletben R7 jelentése például klór- vagy brómatom, vagy metoxicsoport, előállítására. A 3-exometilén-cefám-vegyületek ilyen kémiai átalakítását a kémiai irodalom közli [Robert R. Chauvette és Pamela A. Pennington: Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 (1974)]. Általában, a 3-exometilén-cefám-vegyületek alacsony 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
