179952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(3,4,5- trimetoxi fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-aril- piperazin- származékok előállítására
179952 4 3 R2-nek a piperazingyűrűvel való kapcsolódási helyével szomszédos. Rj előnyösen hidrogénatom és R, előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, (például metoxi-fenil-, etoxi-fenil-csoport), egy hidroxi-fenil-csoport, egy amino-fenil-csoport, valamely 2—4 szénatomos alkanoíl-amino-fenil-csoport (például acetil-amino-fenil-, propionil-amino-fenil-csoport), vagy valamely 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-fenil-csoport (például acetoxi-fenil-, propionil-oxi-fenil-csoport); ezek a szubsztituensek o- vagy p-helyzetben, előnyösen o-helyzetben vannak. Az új vegyületek farmakodinamikus hatással rendelkeznek és például jellegzetes agresszióellenes hatásuk, továbbá neuroloptikus tulajdonságuk van, ugyanakkor antikonvulzív és hipnotikus hatás nincs, illetve igen csekély mértékű. Ezen túlmenően lázcsökkentő és ödémagátló hatásuk is van. A találmány célja tehát gyógyszerként alkalmazható előnyös farmakodinamikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítási eljárásának kidolgozása. A 2 235 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett [3-(5,6,7,8- -tetrahidro-naftiI-l)-oxi-propil]-piperazin származékok vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknek nincs vagy csak igen csekély a vérnyomáscsökkentő hatásuk. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatok kapcsán ismertetjük közelebbről: Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti vegyületek agresszióellenes hatását agresszivitási vizsgálattal határoztuk meg egereken. R. E. Tedeschi és munkatársai módszere szerint, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 28 (1959). Ennél a módszernél kifejlett hím egereket, páronként kb. 13x13 cm méretű rácsos fenekű ketrecben helyezünk el, és a fenéken keresztül villamos árammal 3 percig izgatunk, ennek hatására a két egér meghatározott, jellegzetes harci állást foglal el (a két egér egymással szemben helyezkedik el és egymásra néz; bizonyos esetekben ténylegesen meg is támadják egymást). Az egerek ezen tipikus agresszív viselkedése agresszióellenes hatású anyagokkal kiküszöbölhető. Nagyobb számú egér-párokkal végzett kísérletekből meghatározható az ED50. Az ED50 az a dózis, amelynél a vizsgált egér-párok 50%-ánál elmarad a tipikus harci állás. Az alábbi táblázat szemlélteti a találmány szerinti vegyületek agresszió-ellenes hatását, ED50 értékben kifejezve. Az alábbi példa szerinti ED50 mg/kg agresszivitás vegyület vizsgálat 1. 1,4 4. 16 7. 5,5 9. 19 10. 14 12. 12 13. 13 16. 21 17. 9 Az alábbi példa szerinti vegyület ED50 mg/kg agresszivitás vizsgálat 20. 1,3 22. 14 23. 16 24. 3,3 26. 1,4 27. 3,2 30. 3,8 31. 9,7 32. 6,4 A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben Y és Z jelentésé mindig különböző és vagy hidrogénatom vagy egy —CH2—CH(OR,)~CH2—V általános képletű csoport, és V jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy ha R, hidrogénatom, akkor ezzel a hidroxilcsoporttal együtt etilénoxid-gyűrűt is alkothat, emellett azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, fémsó-, különösen alkálifémsó-származékuk alakjában is reagáltathatjuk, és adott esetben egy vagy két nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk és/vagy a kapott vegyületeket az R, csoportoknak megfelelő savakkal, illetve savszármazékokkal acilezzük, és kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a kapott racemátot optikai antipódokra bontjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítása oldószerrel vagy anélkül, 20—200 °C közötti, előnyösen 50— 150 °C közötti hőmérsékleten történik. Oldószerekre, illetve diszpergálószerekre például a következőket említjük meg: aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, xilol; alifás ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, széntetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid; alifás éterek, mint például a butiléter; ciklikus éterek, mint például a tetrahidrofurán, dioxán; szulfoxidok, mint például a dimetil-szulfoxid ; tercier savamidok, mint például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, mint például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon; alifás alkoholok, mint például a metanol, etanol, izopropanol, amilalkohol, terc-butanol ; cikloalifás szénhidrogének, mint például a ciklohexán és hasonlók. Ezeknek az oldószereknek vizes keverékei is alkalmazhatók. Gyakran az oldó-, illetve diszpergálószer visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. Általában a reakciókomponensek mólos mennyiségeit reagáltatjuk egymással, azonban adott esetben célszerű a III általános képletű vegyületet, ha Z egy hidrogénatom, feleslegben (például 0,5 mól) alkalmazni. Adott esetben a reakciót savmegkötőszerek, így például alkálifémkarbonátok (káliumkarbonát, nátriumkarbonát), alkálifémhidroxidok vagy terc-aminok (például trietil-amin) jelenlétében végezzük. Ez utóbbi különösen akkor érvényes, ha az alkalmazott vegyületeknél V egy halogénatomot jelent. Amennyiben olyan II általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol Y hidrogénatomot jelent, úgy a vegyület fémsóját, előnyösen alkálifémsóját (például nátrium- vagy káliumsóját) is alkalmazhatjuk. Ez főleg arra az esetre vonatkozik, ha a másik, III általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
