179952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(3,4,5- trimetoxi fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-aril- piperazin- származékok előállítására
5 179952 6 képletű reakciókomponens Z=—CH2—CH(OR])— —CH2—V csoportjában a V szubsztituens egy halogénatomot jelent. A reakció végrehajtásánál etilénoxid-kiindulási vegyületként az etilénoxid-vegyület helyett alkalmazhatjuk a megfelelő halogénhidrint vagy az említett két vegyület (szintézis-nyerstermék) keverékét. A kapott termékekben jelenlevő amino- és/vagy hidroxilcsoportok, valamint a középen elhelyezkedő szekunder hidroxilcsoport acilezhetők (Rj-acilcsoport bevitele), mely acjlezés az R^H képletű savval — ahol Rj a fenti jelentésű, kivéve a hidrogénatomot — vagy egy megfelelő reakcióképes savszármazékkal végezhető. Megfelelő savszármazékként elsősorban az RjW általános képletű vegyületek alkalmazhatók, ahol W jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy —OCO— —Rj általános képletű csoport. Valamely 2—6 szénatomos alifás ketén is alkalmazható acilezőszerként. Előnyösen azok az RjW általános képletű savszármazékok alkalmazhatók acilezésre, melyeknél W jelentése klór- vagy brómatom. Az acilezés például egy inert oldó-, illetve szuszpendálószerben, így vízben, rövidszénláncú alifás alkoholban, rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban és toluolban végezhető, 0—200 °C közötti hőmérsékleten. Adott esetben savmegkötőszer — mint például alkálihidroxidok, alkálikarbonátok (káliumkarbonát), alkálihidrogénkarbonátok, alkáliacetátok, alkáliföldfémkarbonátok, terc-aminok (például trialkilaminok, piridin) vagy alkálíalkoholátok (nátriumetilát) — jelenlétében végezzük a reakciót. Az egy vagy két nitrocsoport redukciójára különösen a katalitikus hidrogénezés jön számításba katalizátorként például a következőket használhatjuk: Raney-nikkel, nemesfémek, mint a palládium és platina, valamint ezek vegyületei, hordozóval vagy anélkül, mint például báriumszulfát, kalciumszulfát és hasonlók. Ajánlatos a nitrocsoportok hidrogénezését 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten és körülbelül 5—50 att nyomáson, egy oldószerben végezni. Ezek az oldószerek például a következők lehetnek: alkoholok, dioxán, tetrahidrofurán és hasonlók. A redukált vegyületek ezt követő izolálása számára bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő reakciókeverékhez a hidrogénezés kezdetekor valamely szárítószert, így például vízmentes nátrium-vagy magnéziumszulfátot adunk. A redukció naszcensz hidrogén — például cink/sósav, ón/sósav, vas/sósav — alkalmazásával is végezhető vagy kénhidrogén sóinak alkalmazásával, körülbelül 70— 120 °C hőmérsékleten vagy aktivált alumíniummal, víztartalmú éterben 20—40 DC hőmérsékleten vagy ón(II)-klorid/sósav felhasználásával. A találmány szerinti vegyületeket általában racemátként kapjuk. Az optikailag aktív antipódokat vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő, vagy úgy, hogy a racemátot egy optikailag aktív savval képezett sójának segítségével optikai antipódjaira bontjuk, mely savak például a következők lehetnek: L-(+)-borkősav, D-(— )-borkősav, (+)-0,0'-díbenzoil-D-borkősav, (—)-0,0'-dibenzoil-L-borkősav, (—)-0, O '-di-p-toluil-L-borkősav, (+)-0,0 '-di-p-toluil-D-borkősav, (+)-kámfor-10-szulfonsav és mások. Az I általános képletű vegyületek ismert módszerekkel alakíthatók át sóikká. Ezeknek a sóknak az anionjai ismert és a gyógyászatban alkalmazható savmaradékok. Erre a célra alkalmazható savak például a következők: a kénsav, foszforsav, valamely hidrogén-halogénsav, etilén-diamin-tetraecetsav, szulfaminsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, kámforszulfonsav, metánszulfonsav, guajazkulénszulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, aszkorbinsav, glikolsav, szalicilsav, ecetsav, propionsav, glükonsav, benzoesav, citromsav, acet-amino-ecetsav, oxi-etán-szulfonsav. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények, illetve a gyógyszerek egy vegyületet vagy több találmány szerinti vegyület keverékét tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására szokásos hordozókat és segédanyagokat alkalmazhatunk. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan alkalmazhatók, például a következő formákban: tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, folyadékok, hintőporok vagy aeroszolok. A folyadékok például olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes és olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A III általános képletű vegyületeket — ahol Z jelentése —CH2—CH(OH)—CH2—V általános képletű csoport — például szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy epiklór-, illetve epibrómhidrint a megfelelő piperazinnal — melynél az R2 csoport a 4-helyzetben van — reagáltatunk alkoholban, előnyösen metanolban, körülbelül 5% víz hozzáadásával, 10 °C hőmérsékleten. A reakcióidő körülbelül V2 óra. Ezután a reakciókeveréket 30—40 °C-ra felmelegítjük és 5 órán keresztül kevertetjük. A piperazin : hidrin aránya például 1: 1—1: 5, előnyösen 1: 1—1: 2. A víztartalom 1 és 10% közötti, előnyösen 2—6% közötti. Az így kapott vegyületekbe az R: csoportot bevihetjük egy RjW általános képletű vegyületekkel történő acilezéssel, a már említett reakciókörülmények között. Ugyanilyen módon lehet az R, csoportot a II általános képletű kiindulási vegyületekbe — ahol Y a —CH2— —CH(OH)—CH2—V általános képletű csoportot jelenti — is bevinni. A többi kiindulási vegyület ismert. í. példa ( + )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]--4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 12 g (0,05- mól) 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidilétert 9,6 g (0,05 mól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal 100 ml izopropanolban 5 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószer legnagyobb részét ledesztilláljuk, maradékot feleslegben alkalmazott izopropanolos hidrogén-kloriddal kezeljük és ebből dietiléter hozzáadásával kicsapjuk az l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridját. Az így kapott színtelen kristályos anyag 18,4 g az elméletileg számított érték 73%-a. A dihidroklorid olvadáspontja 196—197 °C. A 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidilétert például a következő módon állíthatjuk elő : Egy megfelelő, azeotrópos vízleválasztóval rendelkező reakcióedényben 18,4 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi-fenolt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
