179949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid- származékok előállítására
5 179949 6-cellulóz-ftalát oldatai alkalmazhatók. A tabletták vagy a drazsémag bevonatok színezéket vagy pigmentet tartalmazhatnak, a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények felismerése, illetve azonosítása céljából. A találmány tárgya továbbá a tumorban vagy fehérvérűségben megbetegedett melegvérűek kezelése a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában történő adagolásával. A napi dózis előnyösen 70 kg súlyú melegvérűnek körülbelül 10—500 mg/nap, előnyösen 50—300 mg/nap. A következő példákban a találmányt közelebbről mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezen példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa 13.5 g etil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-ureido)-a-D-glükofuranozid 150 ml desztillált víz és 6,2 ml jégecet elegyével készített oldatát 0°-ra hűtjük le és ezen a hőfokon 2 óra alatt 3,6 g nátrium-nitrit 20 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet jéggel történő hűtés közben 16 órán át keverjük, nátrium-kloriddal telítjük és ötször 200—200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk és fagyasztva szárítjuk. így azetil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-3- -nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozidot kapjuk, mely 54—55°-on olvad. [a]o =+65°±l0 (c=l,003, kloroformban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 52.6 g 6-azido-3-0-benzil-6-dezoxi-1,2,0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz 600 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 8 g nátrium-hidrid pract.-ot (olajmentes) adunk, egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0°-ra hűtjük le. Ezután 30 perc alatt 19,2 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá, majd további egy órán át keverjük. A maradékhoz desztillált vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot desztillált vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a 6-azido-3-0-benzil-6-dezoxi-1,2-0- -izopropilidén-5-O-metil-a-D-glükofuranózt kapjuk, sárgás színű, olajos anyag alakjában. [«]“=—59° ±1° (c=0,667, kloroformban). 54.6 g 6-azido-3-0-bcnzil-6-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-5-O-metil-a-D-glükofuranóz430 ml vízmentes etanol és 120 ml 4,6 n etanolos sósav elegyével készített oldatát 18 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, 1,2 kg kovasavgélen, eluálószerként 19: 1 arányú diklór-metán-etil-acetát elegyet alkalmazunk.így az etil-6-azido-3-0-benzil-6-dezoxi-5-0-metil-a-D-glükofuranozidot színtelen olajként kapjuk. [<x]d = + 35°+ 1° (c=0,834, kloroformban). 10,1 g etil-6-azido-3-0-benzil-6-dezoxi-5-0-metil-oc-D-glükofuranozid 100 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 5%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 90 percen át redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez külső hűtés és keverés közben 36,7 ml metil-izocianátot csepegtetünk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát éter elegyből átkristályosítjuk. így azetil-3-O-benzil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-ureido)-ot-D-glükofuranozidot kapjuk, mely 92—93,5°-on olvad. [z]q = +42° +1° (c=0,973, kloroformban). Ezt a terméket metanolban oldjuk és 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Feldolgozás után az etil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-ureido)-oc-D-glükofuranozidot olajként kapjuk. Md = +73° + 1° (c=0,330, kloroformban). 2. példa 4,7 g etil-6-amino-6-dezoxi-5-0-metil-z-D-glükofuranozid 40 ml kloroformmal készült és 0°-ra hűtött oldatához keverés közben 2,5 g N-nitrozo-metil-karbamoil-azid 40 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük és további három órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot desztillált vízben oldjuk. Ezután éterrel egyszer extrahálunk, a vizes fázist elválasztjuk és liofilizáljuk. így az etil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-3-nitrozo-uraido)-a-D-glükofuranozidot kapjuk, mely 54—55°-on olvad. [a]p = = +65° ±1° (c=0,914, kloroformban). 3. példa Megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, az előzőekben leírt módszerek szerint állíthatók elő a következő vegyületek: a) etil-6-[3-(2-klór-etil)-3-nitrozo-ureido]-6-dezoxi-5-0- -metil-a-D-glükofuranozid [a]n = +53° ± 1° (c=l,231, kloroformban) b) etil-6-dezoxi-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozid [a]“= + 3r ± 1° (c= 1,124, vízben) c) 6-dezoxi-l ,2-0-izopropilidén-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozid, op. : 115° [«]p = -ll- ± 1° (c=l,002, kloroformban) d) etil-5-0-etil-6-dezoxi-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozid Md =+57° ±1° (c= 1,023, kloroformban) e) etil-6-dezoxi-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-5-0- -propíl-a-D-glükofuranozid [<x]d = +45° ±1° (c= 1,045, kloroformban) f) etil-5-0-benzil-6-dezoxi-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozid [a]“=+41° ±1° (c= 1,217, kloroformban) g) metil-6-dezoxi-6-(3-metil-nitrozo-ureido)-5-0-metiI-a-D-glükofuranozid, op.: 82—83° [oc]d = + 76° + 1° (c= 1,001, kloroformban) h) etil-6-dezoxi-2,5-di-0-metil-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozid, op.: 93,5—95° Md = +97° ± 1° (c= 1,049, kloroformban) i) etil-2-0-acetil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-3- -nitrozo-ureido)-a-D-glükofuranozid, op.: 55—57° [«]“= + 109° ± 1° (c= 1,011, kloroformban) j) 6-dezoxi-l,2-di-0-acetil-5-0-metil-6-(3-metil-3- -nitrozo-ureido)-D-glükofuranóz [«]£>=+ 17° ± 1° (c=0,995, kloroformban) k) benzil-6-dezoxi-5-0-metil-6-(3-metil-3-nitrozo-ureido)-D-glükofuranozid Md^+690 + 1° (c=l,318, kloroformban) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5.5 60 65 3
