179949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid- származékok előállítására
3 179945 4 Elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyilletek említésreméltók, melyekben R5 jelentése metilcsoport, R6 jelentése metil- vagy klór-etil-csoport, és Rj jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R, és R2 együtt egy izopropilidéncsoportot alkot. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módszer szerint nitrozálunk. így egy (II) általános képletű vegyületet előnyösen salétromsavval vagy ennek Valamely sójával vagy származékával reagáltatunk. Előnyösen salétromossav valamely sóját, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját, főként a nátriumsóját reagáltatjuk, és ebből valamely savval, így ásványi savval, például sósavval, kénsawal vagy salétromsavval, vagy szerves savval, például szénsavval, ecetsavval, vagy egy szulfonsavval, például egy rövidszénláncú alkánszulfonsavval, például metán- vagy etánszulfonsavval, vagy egy szulfonsavcsoportot tartalmazó ioncserélővel, például Amberlit IR 120 jelű ioncserélővel tesszük szabaddá a salétromossavat. Ezenkívül alkalmazhatjuk a salétromossav valamely anhidridjét, főként vegyes anhidridjét például a salétromsavval vagy valamely hidrogén-halogeniddel alkotott vegyes anhidridjét. Szükség esetén oldószer jelenlétében dolgozunk. Oldószerként alkalmazhatjuk az említett szerves savak valamelyikét. A reakciót előnyösen alacsony hőfokon, például —10 C° és 30 C° közti hőmérsékleten végezzük. Az ebben az eljárási módszerben alkalmazott kiindulási anyagok újak. Ezek önmagában ismert módon a megfelelő 6-helyzetben szubsztituálatlan glükofuranózokból állíthatók elő úgy, hogy a glükofuranózt például egy alkánszulfonsavval, arilszulfonsavval vagy hidrogén-halogeniddel reakcióképes észterré alakítjuk, ezután azidot állítunk elő és a keletkezett azidot 6-dezoxi-'6-amino-glükofuranózzá redukáljuk, amelyet egy megfelelő N-Rg-karbaminsav-szármaZékkal, például a megfelelő izocianáttal a 6-dezoxi-6-(3-Ré-ureido)-glükofuranózzá kondenzálunk. Mint ahogy fent említettük, ezeket a reakciókat az önmagában ismert módon végezzük. Az új nitrozo-karbamidok előállítására szolgáló további eljárás lényege az, hogy valamely (ÏIÏ) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű N-nitrozo-N-R6-karbaminsavreakcióképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes származék, például savanhidrid, előnyösen vegyes savanhidrid, például savazid vagy aktivált észter lehet. Aktivált észterként főként a ciánmetilészter, a karboxi-metilészter, a p-nitro-feml-tioeszter, a p-nitro-fenilészter, a 2,4,5-triklór-fenilészter, a pe'n'taklór-fenílészter, az N-hidroxi-szukcinimidészter, az N-hidroxi-ftálimidészter, a 8-hidroxi-kinolinészter vagy az N-hidroxi-piperidinészter említendő. Ezeket a reakciókat Önmagában ismert módon, előnyösen valamely oldószerben végezzük, megfelelő oldószer például a víz, halogénezett szénhidrogén, például díklór- vagy triklór-etán, éter, például dietil-éter, fétrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetíl-szulfoxid, Vagy adott esetben alkilezett piridin, vagy piridin, pikolin, lutidin vagy kinolin. A kiindulási anyagok ismertek, vagy az önmagában ismert módon előállíthatok. így például a (TÏÏ) általános képletű amint egy megfelelő, 6-helyzetben szubsztituálatlan glükofuranózból állíthatjuk elő úgy, hogy először például egy alkán- vagy arilszulfonsavval, vagy hidrogénhalogeniddel reakcióképes észterré alakítjuk, ezt azután aziddá, majd a keletkezett azidot 6-dezoxi-6- -amino-glükofuranózzá redukáljuk. A fent említett eljárások során önmagában ismert módon előnyösen hígító- vagy oldószerek jelenlétében vagy azok nélkül, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, nagyobb nyomáson és/vagy inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az új vegyületeket tiszta ot- vagy ß-anomerck, vagy anomerkeverékek alakjában nyerhetjük. E2 Utóbbiak az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, önmagában ismert módon választhatók szét a két tiszta anomerre, például kromatográfiás, például vékonyréteg-kromatográfiás vagy más tetszőleges szétválasztási eljárással. Előnyösen a két anomer közül a hatásosabbat különítjük el. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során egy kiindulási anyagot sója alakjában alkalmazunk. A reakciók során előnyösen olyan kiindulási anyagokat reagáltatunk, melyek az előzőekben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. Szintén a találmány oltalmi körébe tartozik, az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények melegvérűeknek enterális, például orális vagy raktális, valamint parenterális adagolására alkalmasak, és a hatóanyagot egymagákban vagy valamely a gyógyszertechnológiában használatos vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Az adag nagysága függ a melegvérű fajától, korától és egyéb egyéni tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától. A gyógyszerkészítmények körülbelül 10—95%, előnyösen körülbelül 20—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a következő gyógyszerformák lehetnek : drazsé, tabletta, kapszula, kúp vagy ampulla, és előállításuk a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilező eljárásokkal történhet. Megfelelő VivŐáriya'gök például a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy SZorbit, cellulözkeszítmények, és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát, vagy a kalcfüfn-hidrógén-foszfát, 'továbbá a kötőanyagok, például a kukorica-, búza-, rizs-, vagy burgonyakeményítő felhasználásával készült keményítőcsirizek, a zselatin, tragánt, rhetil-cellulóz, a hidröxi-propil-metil-cellulóz és/vagy a poli(viníl-pirrolidon) és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például a fent említett keményítők, továbbá karboxi-métil-keményítők, térhálósított poli(vinil-pitTO- lidon), agar, az alginsav vagy sója, például a nátrium-alginát; a segédanyagok elsősorban folyást szabályozó és a tapadást elősegítő anyagok, ‘például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, például a magnézium- vagy a kalcium-sztearát és/vagy a poli(etilén-glikol). A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomorrredvnek ellenálló bevonattal lehetnek ellátva, melyek többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben arab mézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(etilén-glikol)-t és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak; lakkóldatok, melyek megfelelő szerves oldószerrel, vagy oldószereleggyel készültek; vagy a gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítására megfelelő cellulözkészítmértyek, például acetil-cellulóz-ftalát, vagy hidroxi-propil-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
