179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 179948 12 -éter és 1,46 g klór-aceíonitril elegyét sósjeges fürdőben kevertetve sósav-gázzal telítjük. Utána az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és 50 ml vízben elszuszpendáljuk. A szuszpenziót háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2- -klóracetil-pirrolt nyerünk. 56,5 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrol 960 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 21,8 g N-metil-benzil-amint és 18,2 g trietil-amint, majd az elegyet 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot megszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot metanollal eldörzsöljük. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-benzil-amino)-acetil)]-pirrolt nyerünk, op.: 90—93 C°. 1 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N~benzil-amino)-acetil]-pirrol 30 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,545 g klór-hangyasav-etil-észtert, majd az elegyet 4 órán át forraljuk. Utána dietil-éterrel hígítjuk, 1 normál sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino)-acetilj-pirrolt nyerünk. 1,43 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-etoxi-karbonil-amino)-acetil]-pirrol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 15 ml titán-tetrakloridot, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 60 ml 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldáttal'mossuk, megszárítjuk és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metil]-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk. 430 ml 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metil-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 760 mg nátrium-bórhidridet, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 6 normál sósav-oldattal megsavanyítjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot szilikagéllel kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 1:19 arányú elegyét használjuk. Ily módon 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarboniI-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk. 200 mg 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metiI)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin, 10 ml etanol és 3 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 napon át forraljuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk vízben, diklór-metánnal kirázzuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 8-klór-ll-(N-metil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk. 960 mg 8-klór-ll-(N-metil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 600 mg oxálsav-dietil-észter elegyét lassan, 45 perc alatt 140 C° hőmérsékletre, majd további 15 perc alatt 180 C° hőmérsékletre melegítjük. Félórán át 180 C° hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd lehűtjük, az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, és etil-acetáttal eldörzsöljük. Ily módon 7-klór-2-metil-3,4- -dioxo-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 203 C°. 3. példa 1,9 g 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 50 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 2,14 g klór-hangyasav-etilésztert, majd az elegyet 3 napon át forraljuk. Utána dietil-éterrel hígítjuk, 1 normál sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-etoxikarbonil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk. NMR-spektrumának jellemző sávjai: 8,55 (t), 6,60 (m), 5,65 (q) és 3,90 (d); tömegspektrumában a molekulaion 311-es tömegszámnál jelentkezik. 4. példa 930 mg 2-etoxikarbonil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo|2,l-c]|.l,4]-benzodiazepin, 40 ml etanol és 20 ml 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyét 2 napon át forraljuk. Lehűlés után etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz hozzáadjuk 0,55 g maleinsavnak a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű acetonnal készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel kimossuk. Ily módon l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-maleátot nyerünk, op.: 173—175 C°. Analóg módon eljárva, de a hidrolízist 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal végezve nyerjük a 7-kIór-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 - -c]Ll,4]-benzodiazepin-maleátot, op.: 184—186 C°. 5. példa 4,8 g l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-o]-[l,4]-benzodiazepin és 2,44 g trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához kevertetés közben hozzácsepegtetünk 2,91 g allil-bromidot. 1 óra múlva az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a vizes oldatokat dietil-éterrel visszarázzuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, ily módon 2- -allil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op. : 130—132 C . Analóg módon eljárva nyerjük a 2-es helyzetben a) 3-metil-2-butenil-csoporttal, b) propargilcsoporttal, c) ciklopropil-metil-csoporttal, d) metoxi-karbonil-metil-csoporttal és e) fenil-etil-csoporttal helyettesített 1,3,4,14b-tetrahidro-2H, l0H-pirazino[l ,2-a]pirro]o[24l-c][l,4]-benzodiazepin-származékokat, a megfelelőHbro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
