179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 179948 14 midok felhasználásával. A találmány szerinti, a)—e) helyettesítőket viselő vegyületeket az 1. és 2. példában leírt módon az alább megadott savaddíciós sóikká alakítjuk, az adott só neve mellett megadjuk az olvadáspontját, és az átkristályosításhoz használt oldószer nevét: a) maleát, 152—153 C° (izopropanol); b) fumarát, 138—140 C° (etanol); c) maleát, 189—190 C° (izopropanol); d) maleát, 162—164 C° (izopropanol és dietil-éter elegye); e) szabad bázis, op.: 132—134 C° (izopropanol). 6. példa 1,5 g 2-metoxikarbonilmetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]-pirrolo[2,l -c]U ,4]-benzodiazepin és 10 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 45 percig forraljuk, amíg homogén oldatot nyerünk. Utána az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel kimossuk. Ily módon a 2-karboximetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin nátrium-sóját nyerjük, op.: 249—250 C°. 7. példa 300 mg 2-metoxikarbonilmetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 5 ml metanollal készült oldatába körülbelül —70 C° hőmérsékleten 2 órán át gázalakú ammóniát vezetünk. Utána az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd újra telítjük ammóniával, és 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon 2-karbamoilmetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 198—200 C°. 8. példa 780 mg 2-metoxikarbonihnetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepin 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 150 mg lítium-alumínium-hidridet, és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 0,15 ml vizet, 0,15 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd újra 0,15 ml vizet, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-(2'-hidroxi-etil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, amelyet mono-fumarátjává alakítunk; op.: 187—189 C° (bomlik). 9. példa 100 mg l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4-c]-benzodiazepin, 1 ml 1 normál sósav-oldat és 10 ml víz elegyéhez kevertetés közben hozzáadjuk először 54,5 mg nátrium-cianát 2 ml vízzel készült oldatát, majd 2 ml tetrahidro-furánt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 2-karbamoil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 175— 177 C°. 10. példa 1,16 g 2-allil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 25 ml etanollal készült oldatát 40 mg platina-oxid jelenlétében két és fél órán át szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk izopropanolban, és ezt az oldatot maleinsavval megsavanyítjuk. Ily módon 2-(n-propil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]pírrolo(2,l-c][l,4]-benzodiazepin-maleátot nyerünk, op.: 157—159 C°. Analóg módon eljárva nyerjük a 2-(3'-metil-butil)-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 - -c][l,4]-benzodiazepint is, op.: 146—147 C°. 11. példa 500 mg l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 350 mg trietil-amin 7,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 470 mg a-bróm-p-klór-acetofenont, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 60 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-(p-klór-benzoil-metil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 71—74 C". 12. példa Az 1. és 2. példában leírt módon, diboránnal redukáljuk a 12-formil-2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint, és ily módon 2,12-dimetil-l,3,4,14b-tetrahidro-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 173—175 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 170 ml foszfor-oxiklorid és 100 ml dimetil-formamid elegyét félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzácsepegtetjük 281 mg 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd félórán át forraljuk. Utána hozzáadunk 1,5 g nátrium-acetátot 5 ml vízben oldva, félórán át kevertetjük, majd elválasztjuk a két fázist. A diklór-metános oldatot vízzel és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon 12- -formil-2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 300—302 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
