179947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 4-hidroxi- benzonil-sók előállítására
3 179947 4 sorban májbetegségek gyógyításakor, illetve májvédő hatásuk folytán kerülhetnek felhasználásra. Természetes fasciolosisban szarvasmarhákat kezeltünk (5)4-amino-imidazol-(4)5-karboxamidnak 5-jód-3- -nítro-4-hidroxíbenzonítriIlel képezett sójával, ií) mg/kg dózisban, intramuszkulárisan, (nyakizomba) majd a hatást két koprológiai vizsgálat (ülepítéses dúsítás) alapján állapítottuk meg. Az első vizsgálat 2, a második vizsgálat pedig négy héttel a beavatkozás után történt. A vizsgálat eredményét az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Kezelt állatok Koprológiai vizsgálat eredménye kezelés után 2 héttel kezelés után 4 héttel száma pozitív negatív pozitív negatív 47 12 35 4 43 A táblázat adatai alapján megállapítható, hogy a 47 kezelt állat közül a második koprológiai vizsgálat során csupán négynek a bélsarában találtunk fasciola-petéket. Ez annyit jelent, hogy a találmányunk szerint előállított 5(4)-amino-imidazol-4(5)-karboxamid 5-jód-3-nitro-4- -hidroxibenzonitril-só-injekció szarvasmarhák természetes fasciolosisában 10 mg/kg dózis alkalmazásával 91,5% redukciót eredményez. A kísérleti adatok alapján megállapítható, hogy a találmányunk szerint előállított vegyület erélyes fasciolicid anyag. Az ismert fasciolicid anyagok hasonló vagy nagyobb dózisban 12, 6, illetve 4 hetes fasciolák populációiban általában 90%-os redukciót eredményeznek (Boray, Advances in Parasitology, 7,1969., 96—204. o.). A találmányunk szerint előállított sókat a fent említett felhasználási területek megválasztásától függően különféle készítményekké készíthetjük ki önmagukban ismert kikészítési, illetve formázási módszerekkel. A humán, illetve veterináris gyógyszerkészítmény formájában való kikészítés történhet parenterális, perorális vagy rektális formában adagolható gyógyszer előállításával. A készítmények előállításánál hordozó-, vivő-, töltőanyagokat, valamint további segédanyagokat adagolunk önmagukban ismert módszerekkel és a felhasználás területétől és módjától függően a rendszerbe. A parenterális készítmény előállításánál problémát okoz, hogy a találmányunk szerinti előállított új só, általában csak kevéssé vízoldható. A nem vizes oldószerek pedig gyakran okoznak kellemetlen lokális tüneteket. Azt tapasztaltuk, hogy N-beta-hidroxietil-laktamid, N-metilacetamid és metilcelloszolv oldószerek egyenlő súlyarányú elegye toxicitás szempontjából azzal válik ki, hogy toxicitásuk az additivitási szabályok szerint számítottnál lényegesen kisebb. Ebben az oldószer elegyben az I általános képletű új sók igen jól oldódnak, így pl. az alább ismertetett példák szerintiek közül a 3. példában előállított só stabilan oldatban marad, miközben megvalósítható a legkedvezőbb tautomer forma kialakítása is. Találmányunk értelmében előnyösen úgy járhatunk el, hogy a fenti oldószer elegyhez trietanolamint adagolunk. Ezzel egyúttal kedvező biológiai hatékonyságot is biztosítunk. Az injekciós készítmény ilyen formában való előállítása után természetesen még további adalékanyagokat is adhatunk a rendszerbe. Amennyiben perorális készítményt kívánunk előállítani, pl. birkák kezelésére, alkalmazhatunk anorganikus töltőanyagokat, pl. kalciumkarbonátot, bentonitot, továbbá egyéb segédanyagokat, melyekkel különböző formákban, gömb vagy korong alakú dozírozott készítményeket állíthatunk elő. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 34 g N,N-di-n-butil-4-n-butoxibenzamidin-hidrokloridot szuszpendálunk 600 ml 2,8%-os ' nátriumhidroxid oldat és 300 ml benzol keverékében. Alapos összerázás és elválasztás után a vizes fázist mégegyszer 2Ö0 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített, vízzel mosott, szárított és szűrt benzolos oldatot 29 g nitroxynil 150 ml benzolban 70 C°-on készített oldatához folyatjuk, majd a narancspiros oldat bepárlása után kapott mézgát 690 ml 66%-os forró vizes etanolból derítőszénnel kristályosítjuk. A szűréssel elkülönített sárga kristályos terméket 70 C°-on szárítjuk, meg A termék 54 g 4-n-butoxi-N,N-di-n-butilbenzamidin-nitroxynil-só. öp. : 110 C°. Kitermelése 91,5%. 2. példa 1 g 4-n-hexiloxi-N,N-di-n-butilnaftamidin hidroklorid 50 ml 2%-os kálilúgban készített szuszpenzióját 1 x 30 ml és 1 x 20 ml benzollal összerázzuk. Az egyesített és szárított benzolos oldatot 0,69 g nitroxynil 10 ml benzolos oldatával elegyítjük majd a kb. 10 ml térfogatra bepárolt sárga benzolos oldathoz 80 ml petíolétert adunk. A kivált sárga kristályokat kiszűrjük és 70 C°-on megszárítjuk. A termék 1,55 g 4-n-hexiloxi-N,N-di-n-butilnaftamidin-nitroxynil-só. Op.: 178 C°. Kitermelése 97%. 3. példa 19,5 g 5(4)-amino-imidazol-4(5)-karboxamid és 43,5 g nitroxynil keverékét 1,5 1 80%-os vizes metanolban forralással feloldjuk. A narancspiros oldatból lehűléskor gyorsan megindul a kristálykiválás. A sűrű kristálykását 2 órán át jeges vízben +5°-on kevertetjük, szűrjük és 50 ml hideg metanollal mossuk, a narancsszínű kristályos terméket 70 C°-on szárítjuk, meg A termék 61,2 g 5(4)-amino-imidazol-4(5)-karboxamid-nitroxynil-só. Op. : 185—186 C°. Kitermelése 97,5%. 4. példa N-beta-hidroxietillaktamid, N-metilacetamid és metilcelloszolv oldószerekből egyenlő súlyarányú elegyet készítünk s ebből 8000 g-ot 2000 g trietanolaminnal homogenizálunk. Az így készített oldószerelegy 7130 grammjában 2870 g 3. példa szerint előállított sót 50 C° körüli hőmérsékleten állandó keverés közben oldunk. Az oldatot lehűtjük, nyomószűrőn élesre szűrjük, a kívánt méretű ampullákba letöltjük és sterilizáljuk. Az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
