179943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1- illetve 1,5-helyettesített orot-sav-származékok előállítására
3 17 «43 4 A reakció előrehaladtával a beadagolt vegyidet rendszerint feloldódik. A lúg mennyisége 1 mól maleinimidszármazékra 2—3 mól, a helyettesített amin pedig 1—2 mól lehet. A reakcióelcgyet vagy szobahőmérsékleten tartjuk 0,5—3 órán keresztül, vagy felmelegítjük célszerűen 60—70 CD-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 0,5—2 órán keresztül (illékony reaktáns esetén zárt rendszerben nyomás alkalmazásával), majd szűrés után feldolgozzuk. A feldolgozás módja előnyösen bepárlás és szűrés vagy bepárlás, erős ásványi savval történő savanyítás és szűrés. Különösen célszerűen járunk el úgy, ha a reakció lezajlása után a szűrt reakcióelegybe kationcserélő gyantát (Varion KS jelűt például) adagolunk keverés közben, majd 0,5—1 órán át kevertetjük az elegyet (az esetleg kivált terméket acetonnal oldatba visszük), végül az ioncserélő gyantát kiszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk vagy szárazra pároljuk és így nyerjük a kívánt I általános képletű vegyületeket. Eljárhatunk úgy is, hogy a IV általános képletű vegyületeket vizes lúg-oldatokban szuszpendáljuk. A reakció előrehaladtával a beadagolt vcgyület rendszerint feloldódik. A reakció folyamán az elegy hőmérsékletét célszerűen szobahőfokon tartjuk 0,5—2 órán keresztül vagy célszerűen melegítéssel 60—70 C°-ra emeljük és 1—2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A feldolgozás módja lehet bepárlás és szűrés vagy bepárlás és savanyítás (közvetlenül erős ásványi savval vagy kationcserélő gyantával stb.) majd szűrés. Találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy az I általános képletű új vegyületek előállítására egyszerű, közvetlen, újtípusú reakción alapuló előállítási lehetőséget biztosít. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek értékes, például baktericid, viricid, fungicid stb. hatásokkal rendelkeznek, továbbá felhasználhatók más gyógyászati hatással rendelkező vegyületek előállítására. Az I általános képletű vegyületek közül az 1-p-tolil-uracil-6-karbonsavamid és az l-fenil-uracil-6-karbonsav-n-propilamid farmakológiai tulajdonságait vizsgáltuk. Normál lipidszintű patkányokat a találmány szerinti vegyületekkel kezeltük és a szérumvizsgálatok alkalmával azt találtuk, hogy a fenti molekulák a kezelést követő első órában 31%-kal, a második órában 36%-kal csökkentették a szérum triglicerid szintjét, a kontrolihoz viszonyítva. Másik vizsgálatunkban a fenti molekulák diuretikus hatását vizsgáltuk patkányokon. A kísérleti állatok 0,2 illetve 2 mg/kg dózisban, 1% metílcellulóz tartalmú szuszpenzióban, per os kapták a vizsgálandó anyagokat. A kiválasztott vizelet mennyiségét 4 óra múlva mérték ml/100 g testsúly egységben. A 0,2 mg/kg dózis alkalmazása esetén hím-egyedeknél a kétféle molekula hatására 41%, illetve 22%-ban, nőstény-egyedeknél 3,5%, illetve 25%-ban a 2 mg/kg dózisban adagolt vizsgálandó anyag alkalmazása esetén hím patkányoknál 66%, illetve 48%-ban, nőstény patkányoknál 21%, illetve 25%-ban nőtt a kiválasztott vizelet mennyisége a kontrolihoz képest. A találmány szerinti eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak a következő kiviteli példák anélkül, hogy találmányunkat bármilyen módon is korlátoznák. 2,6 g (0,01 mól) 3-fenilamino-N-karbetoxi-maleinimidet keverés közben szuszpendálunk 1,12 g (0,02 mól) kálium-hidroxid és 1,6 g (0,022 mól) n-butilamin 30 ml vízzel készített oldatában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük harminc percig, mely idő alatt közel homogén oldatot kapunk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd körülbelül 10 ml-nyire bepároljuk 45—50 Cs-os vízfürdő alkalmazásával és 5 n sósavval megsavanyitjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük és kívánt esetben abszolút alkoholból átkristályositjuk. Termelés: 2,22 g l-fenil-uracil-6-karbonsav-N-butilamid ; 77% ; Op. 225—227 C°. 1. példa 2. példa 2,94 g (0,01 mól) 3-fenilamino-4-klór-N-karbetoxi-maleinimidet keverés közben szuszpendálunk 1,12 g (0,02 mól) kálium-hidroxid és 0,91 g (0,012 mól) n-butilamin 60 ml vizes oldatában. A reakcióelegyet felmelegítjük 65 C°-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,5 órán keresztül. A kiindulási anyag ezen idő alatt csaknem teljesen feloldódik. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, majd bepároljuk körülbelül 10 ml-re és 5 n sósavval pH 2-re savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. Kívánt esetben acetonból illetve vizes-acetonból átkristályosítjuk. Termelés: 2,76 g l-fenil-5-klór-uracil-6-karbonsav-N-butilamid; 85%; Op.: 264—266 C°. 3. példa 2,6 g (0,01 mól) 3-fenilamino-N-karbetoxi-maleinimidet szuszpendálunk 1,82 g (0,025 mól) n-butilamin 50 ml vizes oldatában. Egy órán keresztül 65 C°-on kevertetjük az elegyet majd 60 ml 96%-os etilalkoholt adva a reakcióelegyhez homogén oldatot kapunk. További egy órán keresztül az előbbi hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd bepároljuk. A lehűtésre nyeri kristályos anyagkeveréket kiszűrjük. Kétszeri alkoholból való kristályosítás után nyerjük a kívánt terméket megfelelő tisztaságban. Termelés: 1,65 g l-fenil-uracil-6-karbonsav-N-butilamid; 57,5%; Op.: 227—228 C°. A kristályosítási anyalúgból megfelelő tisztítással 1- -butil-3-fenilamino-maleinimidnyerhető ki. 4. példa 3,32 g (0,01 mól) a-fenilamino- ß-(N-karbetoxi-aminokarboniI)-akrilsav-N-butilamidot szuszpendálunk 52 ml 1 mólos kálium-hidroxid-oldatban. A kevertetett reakcióelegy hőmérsékletét 65 C°-ra emeljük és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezen idő alatt a kiindulási anyag közel teljesen oldatba megy. Melegen való szűrés után a szobahőmérsékletre hűtött oldatot 5 n sósavval savanyítjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük és kívánt esetben abszolút alkoholból kristályosítjuk. Termelés: 1,4 g l-fenil-uracil-6-kaibonsav N-butilamid ; 48,8%; Op. : 227—230 C°. 5 :0 15 20 25 3) 35 40 41 5C 55 6C 65 2
