179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
15 179935 16 11. példa Késleltetett hatású dipiridamol A bázisként alkalmazott dipiridamol koszorúterápiás gyógyszer vízben viszonylag rosszul oldódik; 150— 400 mg adagmennyiségben alkalmazzák. A pH-tól független felszabadulású, késleltetett hatású tablettamagok segédanyagaiként főleg az olyan savas kémhatású anyagok alkalmasak, amelyek a dipiridamol hatóanyaggal egészen háromszoros mólnyi mennyiségig vízben jól oldódó ( > 1 g/ml) tömeget alkotnak; ilyen például a borkősav vagy a citromsav. Valamivel több víz, például 5 súlyrész hatóanyag/1,5—6 rész borkősav/2 ml víz hozzáadására szjrupsűrűségű, víztiszta, később magától megkeményedő tömeg keletkezik, ami a granuláláskor nehézséget okoz. A dipiridamol granulátumnak alkalmas savval való előállításánál különös gondot kell fordítani a granuláló folyadék (víz) mennyiségére; vagyis semmiképpen sem szabad túl sok vizet hozzáadni, ha a granulálási műveletet nehézség nélkül akarjuk végrehajtani. A könnyen széteső beindító tablettákat a hatóanyagnak a szokásos segédanyagokkal, például tejcukorral, kukoricakeményítővel stb. való összekeverése, nedves granulálása és a homogén keveréknek 6,2 mm átmérőjű domború formadarabokká való sajtolása útján állítjuk elő. A késleltetett hatású tablettamagokat tejcukor, 25 mg borkősav és magnéziumsztearát hozzáadásával állítjuk elő. A beindító tabletta 25 mg hatóanyagot tartalmaz, és 90% hidroxipropilmetilcellulózból és 10% polietilénglikolból álló, vizes közegben gyorsan széteső bevonattal látjuk el. A továbbiakban oldódó tablettánként öt késleltetett hatású tablettát állítunk elő. Ezek mindegyike 25 mg hatóanyagot és 25 mg borkősavat tartalmaz, és bevonásukra szórópisztoly segítségével a következő összetételű permetoldatot visszük fel: etilcellulóz N Í4 4 rész polietilénglikol 6000 6 rész 0,3% víztartalmú denaturált etanol 45 rész metilénklorid 45 rész Áz alkalmazott késleltetett hatáshoz 6 mg lakkmenynyiséget viszünk fel. Ezután a filmbevonatos tablettákat megszárítjuk. Utolsó lépésként egy beindító tablettát az előállított késleltetési fokozatú, öt késleltetett hatású tablettával együtt kapszula töltőgépen kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az új készítményalak az orvos számára lényegesen egyszerűsíti az adagolást. Ezenkívül a kialakuló vérszint-csúcsértékek következtében könnyen bekövetkező túlságosan erős hatások elkerülhetők, ami szívgyógyszer alkalmazásakor különösen fontos. Az új készítményalak a dipiridamol kombinált gyógyszerkészítményei, például az acetilszalicilsavval készültekhez különösen alkalmas, amikor is a további hatóanyagot további késleltetett hatású tablettaként csatoljuk hozzá. 12. példa Késleltetett hatású dipiridamol All. példa szerint előállított dipiridamol tablettákat all. példában leírt módon etanol és metilénklorid víztartalmú elegyében a következő alkotórészeket tartalmazó 5%-os oldattal addig permetezzük, amíg a tablettánként felvitt polimer mennyisége a 4 mg-ot el nem éri: etilcellulóz N 14 4 rész polietilénglikol 6000 2 rész, cellulózacetátftalát 3,6 rész triacetin 0,4 rész A példákat magyarázó megjegyzések A különféle gyógyszerkészítmények hatóanyag-felszabadulását mesterséges gyomomedvben a Sartoriusféle oldásmodell szerint [Pharm. Ind., 33, 446 (1971); 38, 232, 289 (1976)] vizsgáltuk. A következő eredményeket kaptuk: a) Etilefrin (lásd az lé és le példákat): Féligáteresztő diffúzióképes burkolattal körülvett tablettákból az etilefrin (pKa-érték: 2,6; 8,8; 10) felszabadulásának vizsgálatában mind a savadalék nélküli tablettáknál, mind a bevonatos és bevonat nélküli, citromsavat tartalmazó tablettáknál az oldószer (mesterséges gyomor-, illetve bélnedv) pH-értéke semmi befolyást nem gyakorolt a hatóanyag felszabadulására. Ez a tény az etilefrinnek messzemenően pH-tól független, nagyon jó oldhatóságára vezethető vissza. Az 1 és 8 pH- érték közötti pH-tartományban 25 cC-on egyformán ml-enként 660 mg etilefrin oldódik. A bevonat összetételének változtatásakor kiderült, hogy a 7 pH-jú mesterséges bélnedvben a 100% etilcellulózból álló burkolatok messzemenően át nem eresztőek. A beépült polietilénglikollal előállított etilcellulóz burkolatok alkalmazásakor a felszabadulás mintegy 60%-os, és lineárisan megy végbe. Ez a megállapítás azokra a burkolatokra is érvényes, amelyek savban oldhatatlan polimer hidroxipropilmetilcellulózftalát (HPCP) részt tartalmaznak akkor, ha a tablettamagokban savadalék nincs. Ezzel szemben a hatóanyag-felszabadulás sebessége az időben mintegy 60%-kal növekszik, ha a savtartalmú tabletták burkolata részben a savban oldhatatlan CAP- polimerből áll. b) DHEMS (lásd a 8. példát) Az etilefrin viselkedésétől teljesen eltérő például a díhidroergotamin-metánszulfonát (DHEMS, pKa=6,7) felszabadulásának folyamata. A savadalék nélkül készült bevonatos tablettákból a bélben uralkodó 6,0— 7,5 pH-tartományban csak nagyon lassan szabadul fel a hatóanyag. A felszabadulás pH-tól való függése és a felszabadulás csekély volta a DHEMS oldékonyságán alapul. Az oldhatóság 6,0 pH-nál 2- 10-1 mg/ml, illetve 7,3 pH-nál 2- 10"2 mg/ml. A csekély felszabadulási sebesség savas tabletta-segédanyag, például citromsav hozzáadásával lényegesen fokozható, a pH-tól való függőség azonban teljesen nem szüntethető meg, mivel ebben az esetben a bevonatos készítményből a savas segédanyag a hatóanyagnál gyorsabban diffundál ki. A DHEMS felszabadulásának pH-tól való függőségét csak úgy szüntethetjük meg, hogy a savas tablettasegédanyagot részlegesen olyan bevonattal látjuk el, amely lehetővé teszi a bevonatos alak belsejében a lassított ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
