179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
17 179935 18 dódást. A savas segédanyag legkedvezőbb bevontsági foka többek között az illető hatóanyag diffúziós tulajdonságaitól függ: DHEMS esetében ez az érték körülbelül 12%. A sav oldódásának túlságosan erős gátoltsága viszont a hatóanyag felszabadulását kedvezőtlenül 5 befolyásolja. c) Dipiridamol (lásd a 12. példát) Ennek a hatóanyagnak az oldhatósága nagymértékben függ a pH-tól (oldódása 1 pH-nál >1000 mg/1 6 pH-nál 7 mg/1; 7 pH-nál 1 mg/1) jennek következtében 10 a közömbös pH-tartományban rendkívül lassú a felszabadulás akkor, ha a tabletták savadalékot nem tartalmaznak, illetve, ha a hatóanyag savanyú sóvá (például dipiridamol-citráttá) nincs átalakítva. Az etilcellulózból és egy vízben oldható polimerből álló bevonattal ellátott savtartalmú tabletták a hatóanyagot olyan sebességgel adják le, ami elsőrendű reakciónak felel meg. Ha a tabletták bevonata részben savban oldhatatlan polimereket tartalmaz, akkor a felszabadulási sebesség változása ellenkező irányú, a sebes- 20 ség az idővel növekszik. A felszabadulási sebességet a bevonat vastagságával is változtathatjuk; ez a sebesség a bevonat vastagságával fordítottan arányos. d) Papaverin (lásd a 9. példát) A papaverin a DEHMS-hez hasonlóan gyengén bázisos anyag, pKa-értéke 6,4. Oldhatósága nagymértékben a pH-tól függ (az oldhatóság 3,0 pH-nál 3,8 mg/ml; 6,0 pH-nál 5- 10~2 mg/ml; és 7,3 pH-nál 2- 10~2 mg/ml). Csekély oldhatósága a mesterséges gyomor- 30 nedvben azt eredményezi, hogy a diffúzióképes bevonattal ellátott tablettákból a felszabadulás sebessége rendkívül kicsi. Mint a DHEMS esetében, itt is a savas tabletta-segédanyagok (például citromsav) hatására nagymértékben fokozódik a felszabadulás sebessége, de a felszabadulás pH-tól való függősége csak kezdetben szűnik meg. A savas tabletta-segédanyag részleges bevonása oldhatatlan filmképző anyaggal, például etilcellulózzal, megszünteti ezt a pH-függőséget. A legkedvezőbb burkoltsági fok nemcsak a hatóanyag diffúziós tulajdonságaitól, hanem a diffúzióképes burkolat átbocsátóképességétől és vastagságától, valamint a savas segédanyag minőségétől és részecskeméret-eloszlásától is függ. A tablettánként 6,0 mg diffúzióképes bevonattal ellátott savtartalmú papaverin tablettákhoz a legkedvezőbb bevonatmennyiség körülbelül 12 mg etilcellulóz/ 15 100 mg citromsav, és a tablettánként 9,0 mg diffúzióképes bevonattal ellátott megfelelő tablettákhoz körülbelül 6 mg etilcellulóz/100 mg citromsav (vízmentes minőségű, 0,3—0,6 mm részecskeméretű, logaritmikus normáleloszlású) a legkedvezőbb bevonatmennyiség. A következő 1. és 2. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti állandó műveleti körülmények között előállított bevont tablettákból a hatóanyag felszabadulását nem állandó műveleti körülmények között bevont tablettákkal összehasonlítva. Etilefrin hatóanyagot tartalmazó, bevont tabletták (átmérő: 5 mm) A hatóanyag felszabadulásának felezési ideje: t50 (6 vizsgálat átlagértéke). Eltérés az átlagtól SRel (6 vizsgálat átlagértéke alapján). Eltérés az átlagtól SxRel (több vizsgálat tJ0 értékéből számítva). 1. táblázat Permetezési körülmények Vizsgálat száma *50 SReI sx 0 Rel oldószer '/íztartalma, % porlasztási sebesség (ml/perc) porlasztási hőmérséklet (°C) í. 2. 170 102 8 5 0,6 3,0 100 100 3. 4. 5. 6. 122 120 110 100 2,6 2,4 2,2 2,3 9 1,7 2,0 3.0 2.0 320 320 320 750 > 30° (állandó) 7. 8. 9. 10. 11. 12. 166 120 158 108 110 121 19 25 20 32 30 25 .. 0,1—0,7 0,3—1,5 0,3—0,8 0,1—2,9 0,3—3,0 0,3—1,7 100 100 100 150 150 150 28 (nem állandó) 21 26 18 27 24 2. táblázat Klonidin hatóanyagot tartalmazó, késleltetett hatású tabletták Permetezési körülmények Vizsgálat száma É50 SRel S*Rel oldószer víztartalma, % porlasztási sebesség (ml/perc) porlasztási hőmérséklet C°C) í. 190 10 0,5 100 2. 123 6 3,6 100 3. 126 3,1 1,5 320 >30° 4. 118 2,4 8 2,0 320 5. 110 2,0 3,6 320 6. 92 2,0 2,0 750 1 9
