179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
szerinti vegyületek, különösen az 1., 1.' és 2. vegyületek kiváló terápiás hatással rendelkeznek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által'okozott kísérleti fertőzésekben és orális alkalmazás után, hosszú időn át magas plazma és vizelet-szintet biztosítanak. Továbbá, toxicitásuk csekély. Fentieknek megfelelően ezek a vegyületek kis dózisokban is hatásosak a különböző bakteriális eredetű fertőzések gyógykezelésében. Az ismert A és C vegyületek azonban nem rendelkeznek hasonló in vitro .és in vivo antibakteriális aktivitásokkal a Gram-pozitív. és Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint az az I. és II. táblázatokból is látható. AD vegyület terápiás hatásossága is elmarad a találmány szerinti 1., 1/ és 2. vegyületek hatásosságától a Pseudomonas aeruginosa okozta vese-fertőzéseknél (lásd ül. táblázatot). ■ i i” A nalidixsav és pipemidsav — melyek a kereskedelemr ben szintetikus antibakteriális szerekként kaphatók — valamint a carindacillin, ampicillin és cephalexin — melyek a kereskedélemben antibiotikumként ismertek — terápiás hatás tekintetében elmaradnak a találmány szerinti 1., 1.' és 2. vegyületektől a Gram-negatív baktériumokkal végzett in vivo kísérletekben (lásd a II. táblázatot), különösen a Pseudomonas aeruginosa tekintetében. 35 //példa 1. vagy 2. vegyület 250 g .keményítő. 50 g laktóz 35 g talkum 15 g A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és 1000 db kapszulába töltjük ismert eljárások alapján. J példa 1. vagy 2. vegyület 250 g keményítő 54 g kalcium-karboximetil-cellulóz 40 g mikrokristályos cellulóz 50 g magnézium-sztearát 6 g A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és ismert módszerekkel tablettákká formáljuk. Ily módon 1000 db, egyenként 400 mg súlyú tablettát kapunk. : Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az © általános képletfl — ahol a képletben Rj jelentése etil- vagy vinilcsoport,-R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése halogénatom — 1,8-naftiridin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan, az (I) általános képletű véjgyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű — ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, RJ' jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy RJ képletfl csoport, ahol RJ jelentése ciano-, amidino-, karbamoil- vagy ,NH-rövidszénláncú alkilcsoport, Rí és X jelentése a tárgyi körben megadott — vegyületet hidrolizálurik, vagy b) egy (III) általános képletű vegyület — ahol a képletben RJ jelentése védőcsoport, előnyösen acetil-, trifluoracetil-, etoxikarbonil-, tritil-, benzoiloxikarbonilvagy triklóretoxikarbonil-csoport, R4 jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy egy RJ csoport, amely az a) eljárásban megadott jelentésű lehet, Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott — védőcsoportját szolvolízissel, előnyösen bázis- vagy savkatalizátor jelenlétében végrehajtott szolvolízissel vagy hidrogenolízissel, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy cinkkel ecetsav jelenlétében reagáltatva, eltávolítjuk, és kívánt esetben az R4 helyén RJ képletű csoportot tartalmazó terméket az a) eljárás szerint hidrolizáljuk vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Y jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltio-csoport, rövidszénláncú alkilszulfinil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-csoport vagy arilszulfoniloxi-csoport, X és Rj jelentése a tárgyi körben, R4 jelentése a b) eljárásnál megadott — egy (V) általános képletű — ahol a képletben Rg jelentése hidrogénatom vagy RJ képletű csoport, ahol RJ jelentése a új eljárásnál megadott — vegyülettel reagáltatunk, majd az R4 helyén RJ képletfl csoportot és/vagy R3 helyén RJ képletű védőcsoportpt tartalmazó reakcióterméket hidrolizáljuk és/vagy a védőcsoportot eltávolítjuk az a) és/vagy a b) eljárás szerint vagy d) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése etilcsoport, X, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletfl vegyületet — ahol a képletben X jelentése a tárgyi körben, R4 jelentése a b) eljárásnál és R8 jelentése a c) eljárásnál megadott — etilezőszerrel, előnyösen etil-halogenid, dietil-szulfát, trietil-foszfát vagy p-toluol-szulfonsav-etilészter etilezőszerrel reagáltatunk, majd az R4 helyén RJ képletfl csoportot és/vagy R9 helyén RJ képletfl védőcsoportot tartalmazó reakcióterméket hidrolizáljuk és/vagy a védőcsoportot eltávolítjuk az a) és/vagy a b) eljárás szerint vagy ej olyan, az (I) általános képletfl vegyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése vinilcsoport, X és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű —ahol a képletben Zj és Z2 jelentése egymástól különböző és mindkettő , jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú dialkil-amino-csoportot vagy —N® (rövidszénláncú alkil)gDe képletfl csoportot, ahol 36 179927 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
