179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
IV. táblázat 33 179927 34 Akut toxicitás egéren Vegyület LDJ0 (mg/kg) 1. >4000 1/ >4000* 2. >4000 3. >2000* 4. >2000 . M B 210 C >2000 D >2000 K 1516 L >5000 G >4000 H >5000 J ■ < ' 3000 * Karbonsavra számolva. A IV. táblázatban bemutatott értékekből az alábbi következtetések vonhatók le: • < ' 1. A találmány szerinti 1—4. vegyületeknek rendkívül kicsi a toxicitásuk. 2. AB vegyület — amely úgy állítható elő, hogy a találmány szerinti 1. vegyület 1-piperazinil-csoportjának 4-es helyére metilcsoportot viszünk — azonos vagy inkább magasabb antibakteriális aktivitású mint a találmány szerinti vegyületek (amint ez az I. és II. táblázatból is kiderül), azonban rendkívül toxikus. ? E példa (Szubakút toxicitás) Az 1 vegyületet orálisan adagoltuk hat nőstény egérnél (ICL—LCR törzs), melyek átlagos testsúlya 20 g volt és 14 napon át naponta egyszer 2 g/kg dózist kaptak. A kísérleti periódus alatt valamennyi egér testsúlyát mértük. A 15. napon az egereket hematológiai vizsgálatnak vetettük alá. A hematológiai vizsgálat után az egereket megöltük és a szervek súlyait megmértük, majd hisztopatológiai vizsgálatnak vetettük alá. A következő megfigyeléseket tettük. Semmiféle abnormális változást nem észleltünk abban a csoportban, amelyet a találmány szerinti 1. vegyülettel kezeltünk —■ elsősorban a téstsúlynövekedést, hematológiai vizsgálatot és hisztopatológiai vizsgálatot véve figyelembe — ellentétben a kontroll csoporttal. F példa (Plazma-szint) Két hím Beagle kutyát (12 kg) orálisan kezeltünk az 1. és 2. vegyületek egyikét tartalmazó kapszulával, 25 mg/kg dózisban, 200 ml tej kíséretében. A kezelés utáni 0,5., 1., 2., 3., 6., 8. és 10. órában mindkét kutyától vérmintát vettünk és azt külön-külön centrifugáltuk, hogy a plazmát elkülönítsük. A gyógyszerszinteket vékonyréteg lemez módszerrel határoztuk meg, indikátor organizmusként Escherichia coli Kp-t alkalmaztunk. Az eredményeket az V. táblázat mutatja. . '.Ií. V. táblázat .1 r l.': i3 '-á ■*, -rí - : 'Plazma-szint ö .'nil-Tej' Kezelés utáni Sdő.(óra) Or»-------f- '■------------------------------- 3 ,-3SV3Í - «il—j i jC. -* •. VégÿîHet *' » u M*0,5ri t 2 3 6 '10-1. 0,6-*2# 5,5 5,9 4,2 3,7 2,4 2. i - A nd,* nü 1,5 2,8 5,5 5,2 4,4, : . : .V ; > s .• ... -í j i. •-!, Megjegyzés: az V. táblázatban szereplő számoka plaz• i 'masüniét ((Ag/ml) mutatják; v; V : * nd: nem kimutatható. , ;n Az V. táblázatban bemutatott eredményekből a' következők láthatók: ; v .* ,r ' . t. A;találmány szerinti 1. és 2^. vegyületek jól abszorbeálódnak orális alkalmazás révén a szervezetben'és. bosszú időn keresztül magas a plazma-szintjük. • Az 1. vegyület magasabb plazma-szintet mutat a MIG- értékelenél a kezelés utáni l.«és 10.'Óra közötti periódusban, a legtöbb baktérium esetében. A 2. vegyület aZonös ■plazmaszintet mutat legalább két órán át, sőt néha'több mint 10 óráig is a kezelés után. Például az 1.' Vegyület plazma-szintje. (5;9 [Ag/ml) kb. nyolcszorosa a MIC- értékeknek, a Pseudomonas aerugipcsa " No, 12 és Staphylococcus aureus No. 50 774 esetében, és hatvan-' szorosa az Escherichia coli P—5101-re vonatkozó MIC- értéknek. 2. A találmány szerinti 1. és 2. vegyületek magasabb plazma-szintjük és antibakteriális aktivitásuk révén kisebb dózisnál is kitűnő eredményeket biztosítanak a különböző baktériumok által okozott fertőzések kezelésében. ...!■■ ; j i . G példa* (Vizelet-kiválasztás) ■ : * : : « n ' * •’■ <' •■■ ' ! . .. j. : r ;■ Az F példában alkalmazott kutyák vizeletét 24 órás periódusban gyűjtöttük és az összegyűjtött vizeletben levő 1. és 2. vegyületeket az F példában leírtakkal .azonos módon meghatároztuk. Az így kapott eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be. i ; > VI. táblázat ■ Vizelet-kiválasztás ; • ,-lZ Vegyület Koncentráció Visszanyerés % ' . ([ag/ml) ; <%)-------------H—------■ 1 ■ i......................?-----h ira1 ■ 1. , > 606 » r . 40,7 2. 326 29,4 A VI. táblázatban szereplő értékekből a következőket állapíthatjuk meg : 1. A találmány szerinti 1. és *2: vegyületek vizeletbe t örténő kiválasztása igen jó és- az orálisan adagolt yegyületek 30—40%-a 24 óra^alatt a vizeletbe kiválasztódott. 2. Az 1. és 2. vegyületek vizeletben levő szintje (32$— 606 [Ag/ml) körülbelül 13—6000-szerese az I. táblázatban bemutatott MIC-értékeknek a különböző baktérumok vonatkozásában. ,,n'" 3. Következésképpen, a találmány;szerinti 1. és 2. vegyületek kitűnő hatással rendelkeznek alacsony koncentrációban is az egyes baktériumok által okozott húgyúti fertőzések leküzdésében. , Amint az I—VI. táblázatokból is látható, a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
