179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására

II. táblázat

31

179927

Az in vivo hatásosság egerek szisztemikus fertőzése ellen

Baktérium

VegyQlet

Staphylococcüs'

No. 50774

Escherichia

coli

P—5101

Pseudomonas aérügfnbsa No- Í2

po

po

po

í.

10

1,8

9,0

!,'

10+

1,8+

9,0+

2.

33,4

1,3

2,4

3.

kb. 90+

6,5+

58,6+

4.

kb.iop

4,8

18,5

I. etilésztere

kb. 20

—

21,0

A

>100

—

>200

B

4,8

1,2

10,6

C

kb.100

kb. 15

>100

D

21,9

4,7

15,5

K

>800

29,2

>200

l

215

21,2

99,5

G

10—40

100

201,6

H

2,2

43,5

>400

J

12,1

22,6

>400

Megjegyzés:

A táblázatban szereplő számok az ED50-et (mg/kg) mutatják. Az ED50 értékeket a Behrens—Kaerber módszer szerint számoltuk [Arch. Exp. Path. Pharm., 162, 480 (1931)]. po: orális alkalmazás.

+ : szabad karbonsavra számolva.

AII. táblázatban bemutatott eredményekből a következő következtetések vonhatók le.

1. A találmány szerinti 1. és 1.' vegyületek jelentős terápiás hatással rendelkeznek a Gram-pozitiv és Gramnegatív baktériumok által okozott szisztemikus fertőzések ellen.

2. A találmány szerinti 2. vegyidet terápiás hatása a Gram-pozitív baktériumokkal történt fertőzésekben gyengébb, mint az l.és 1vegyületek esetében, de terápiás hatásuk a Gram-negatív baktériumok ellen kedvezőbb. így a találmány szerinti 2. vegyület különösen hatásos a Pseudomonas aeruginosa által okozott szisztemikus fertőzések kezelésében.

3. A találmány szerinti 1., 1.' és 2. vegyületeknek jobb a terápiás hatásuk a Gram-negatív baktériumok, különösen a Pseudomonas aeruginosa okozta szisztemikus fertőzésekben mint az A és C vegyületeknek, vagy a kereskedelemben szintetikus antibakteriális szerként kapható K és L vegyületeknek, illetve az antibiotikumként kapható G, H és J vegyületeknek.

4. A találmány szerinti 1. és 1.' vegyületeknek lényegesen erősebb a terápiás hatásuk in vivo a Gram-pozitív baktériumokra mint a D vegyületnek. A találmány szerinti 1., l.’és 2. vegyületek jobbak a Gram-negatív baktériumok (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is)

eUçpi jn vivo terápiás hatékonyság vonatkozásában is mint 4 P vegyület.

5. A találmány szerinti 1. vegyület etilésztere hasznos intermedier a találmány szerinti 1. és 1.' vegyületek szintéziséhez, de kiváló antibakteriális hatásuk is van in vivo a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellep.

32

C példa (In vivo terápiás hatásosság)

Az 1., 2. és D vegyületek terápiás hatásosságát a következőkben leírt módszer alapján megvizsgáltuk egerekben, a Pseudomonas aeruginosa No. 12-vel történt vese-fertőzés esetében.

A kapott eredményeket (EDJ0: mg/kg) a III. táblázatban mutatjuk be.

Kísérleti módszer:

22—30 g közötti súlyú nőstény egereket (ddY-s) 50 mg/kg dózisú nátrium-pentobarbital intravénás injekcióval érzéstelenítettünk. Kis ágyéki metszéssel a húgyhólyagot feltártuk, majd 0,25 ml-es fecskendőt

0. 25.mm-es tűvel használva, tripto-szója táplevesen 20 órán át tenyésztett Pseudomonas aeruginosa No. 12 1: 10 000 arányú hígításának 0,1 ml-ét injekcióztuk be. Az egereket az injekciózást megelőző egy nap és az azt követő egy nap közötti periódusban távol tartottuk a vízivástól és a fertőzéstől kezdődő három napig naponta kétszer kezeltük. A fertőzéstől számított 5. napon a veséket kivettük a baktériumok kimutatása céljából, átlósan kettévágtuk, King A agarra helyeztük és 37 °C-on egy éjszakán át inkubáltuk. A vesékben baktériumot nem találtunk, ami a vese-fertőzés elleni hatásosságot bizonyítja. Az ED50 értékeket probit analízis alapján számoltuk.

III. táblázat

In vivo hatásosság az egerek Pseudomonas aeruginosa No. 12 által okozott vese-fertőzéseknél

Vegyület Mód ED50 (mg/kg)

1. po 2,4

2. po 0,56

D pö Ï64

AIII. táblázatban bemutatott eredményekből látható, hogy a találmány szerinti 1. és 2. vegyületek terápiás hatása a Pseudomonas aeruginosa által okozott vesefertőzések kezelésében jobb, mint a D vegyület esetében.

D példa (Akut toxicitás)

Az 1—4. és B—L vegyületek valamelyikét tartalmazó oldatot különböző koncentrációkban orálisan adagoltuk a hím egereknek (ddY, 4—8 mindegyik csoportban) a testsúly 10 g-jára számolt 0,1 ml dózisban. Hét nap múlva megszámoltuk az elhullott egereket és a közepes halálos dózist (LD50, mg/kg) a Behrens—Kaerber módszere szerint számoltuk. Az eredményeket a IV. táblázat szemlélteti.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1«