179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
21 179927 22 után 20 ml vízben melegítés közben feloldjuk és az oldat pH-ját 10%-os ecetsavval 4—5-re állítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítva 1,74 g 7-(4-etoxikarboniI-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8- -naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 246—248 °C. A kapott karbonsav 1,5 g-jához 30 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet visszafolyatás és keverés közben 5 órán át forraljuk. Hűtés után az oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük. A szüredéket 10%-os vizes ecetsavas oldatban melegítéssel feloldjuk és az oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, így 0,98 g 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3- -karbonsavat kapunk. 0,2 g karbonsavat és kis mennyiségű koncentrált sósavat összekeverünk, majd a keletkező hidrokloridot leszűrjük, etanolból átkristályosítjuk és így a karbonsav hídrokloridját nyerjük (0,21 g). A vegyület olvadáspontja 290 °C. A fenti szabad karbonsavat (0,2 g) 7%-os metánszulfonsavas oldatban feloldjuk, melegítést alkalmazva. Hűtés után a csapadékot hígított etanolból átkristályosítva 0,20 g metánszulfonsavas sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 291—293 °C. 19. példa A 4. vegyület előállítása ej eljárás alapján 1,52 g kálium-karbonát 40 ml etanollal készített, 90—95 °C-os oldatát hozzáadjuk 4,0 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-klór-l-(2-klóretil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8- -naftiridin-3-karbonsav-etilészterhez és az elegyet visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk. Az elegy lehűtése után a keletkező 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-klór-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsav-káIiumsót leszűrjük és 30 ml vízben valamint 20 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében feloldjuk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ecetsavval megsavanyítjuk és az oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk, hogy a csapadék kiváljon. A csapadékot hígított sósavban feloldjuk és a pH-t ismét 8-ra állítjuk ammónium-hidroxiddal, ily módon 1,56 g 6-klór-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 272—274 °C. 20. példa A 2. vegyület előállítása ej eljárás alapján 100 ml dimetilformamidban levő 3,62 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-karbonsav-etilészter és 2,76 g kálium-karbonát 100 ml dimetilformamiddal készített (2,76 g) szuszpenzióját keverés közben 30 percig 70—100 °C-ra hevítjük. A szuszpenzióhoz 2,71 g ß-dimetilaminoetil-klorid-hidrokloridot és 3,45 g kálium-karbonátot adunk. Miután a keletkező elegyet 2 órán át 100—110 °C-on melegítettük, 1,08 g ß-dimetilaminoetil-klorid-hidrokloridot és 2,76 g kálium-karbonátot adunk a fenti elegyhez. A melegítést további egy órán át, azonos hőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet melegen szűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk, így 3,87 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-(ß-dimetil-aminoetil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3- -karbonsav-etilésztert nyerünk, amelynek olvadáspontja 163—165 °C. Az ily módon előállított dimetilamino-származék oldatát (1 g) és metil-jodidot (1 g) másfél óráig visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet szárazra pároljuk és a keletkező trimetilammónium-jodid-származékot szűrjük, metanolból átkristályosítjuk, ily módon 1,3 g ß-[7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-3-etoxikarbonil-l,4- -dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-l-il]-etil-trimetilammónium-jodidot nyerünk; olvadáspontja 252—255 °C között van, bomlás mellett. Ezüst-oxidot — amelyet 849 mg ezüst-nitrátból és 200 mg nátrium-hidroxidból frissen készítettünk — 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz a fentiek szerint nyert trimetil-ammónium-jodid-származék 1,3 gját adjuk és az elegyet 1 órán át élénken keverjük és leszűrjük, hogy a reakció alatt keletkezett ezüst-jodidot eltávolítsuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, miközben ß-[7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-3-etoxikarbonil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-l-il]-etiltrimetil-ammónium-hidroxid színtelen kristályai keletkeznek (olvadáspont: 213—215 °C). Az így készült észtert az 1. példában leírtakkal azonos módon hidrolizálva 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4- -dihidro-4-oxo-l-vinil-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 264—266 °C. Továbbá, az észtert illetve annak szabad karbonsavját hidrolizálva a 2. példában leírtakkal azonos módon 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8- -naftiridin-3-karbonsavat nyerünk. 21. példa Az 1. vegyület hidrokloridjának előállítása f) eljárás alapján 80 ml 1 n sósavban feloldott 4 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-amino-l -etil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf tiridin-3- -karbonsav-etilészter 0—3 °C-on tartott oldatához részletekben 12 ml vízben oldott 1,0 g nátrium-nitrátot adunk. Ehhez az oldathoz 65%-os vize hexafiuor-foszforsavat adunk, míg a diazóniumsó kiválása végbemegy. A csapadékot leszűrjük, alaposan megszárítjuk; súlya 5.2 g. Ezt a diazóniumsót (4,0 g) n-heptán 150 ml-ében szuszpendáljuk és a szuszpenziót 80—100 °C-on 15 percig keverés közben melegítjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel átmossuk. A vizes keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amelynek eredményeképpen 2.2 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk (olvadáspont 195—197 °C). 2 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilcszter és 10 ml 20%-os vizes sósav elegyét 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk és ezt követően 10 ml vizet és 20 ml etanolt adunk a reakciókeverékhez. A keletkező anyagot leszűrjük, 30 ml meleg vízben feloldjuk és az oldatot 0,5 g faszénnel kezeljük, majd leszűrjük. A szűrlethez 2,5 ml koncentrált sósavat adunk és az elegyet jégfürdőn 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5.5 60 65
