179917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridono- és azepino- származékok előállítására
7 179917 8 [I általános képletben alk=—(CH2)3—; alk'= =— (CH2)5— ; R=2—CH3; R'=H] Monohidroklorid, olvadáspont 271 °C (abszolút etanolból). 3-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etiI}-6,7,8,9- -tetrahidro-5H-s-triazolo[4,3-ö]azepin fi általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= =— (CHjJj-; R=2— OCH3; R'=H) Monohidroklorid, olvadáspont 230 °C (abszolút etanolból). 7. példa 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8--tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= (CH2)4— ; R=2 —CH3; R'=H) 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etiI}-s-triazolo[4,3-a]piridin redukciója útján. a) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav előállítása. 31 g (0,135 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionitrilt 8,4 g kálium-hidroxid (0,150 mól) 250 ml 60%-os etanollal készült oldatában oldimk. Az oldatot visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes oldatot éterrel mossuk és 25 ml 6n sósavoldattal kezeljük. A kivált 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-hidrokloridot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 28,9 g (74%); olvadáspont 232 °C. 20 g (0,071 mól) fenti hidrokloridot 80 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 3,4 g (0,085 mól) szemcsés nátrium-hidroxidot és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A termék olvadáspontja 90 °C. b) 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-s-triazolo[4,3-fl]piridin előállítása. 85,0 g (0,34 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsavat és 35,0 g (0,32 mól) 2-hidrazino-piridint keverés közben 160 °C-on 3 óráig melegítünk. A melegítés után kapott masszát vízzel hígítjuk és a keveréket etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és feleslegben etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kivált hidrokloridot szűréssel összegyűjtjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 81,0 g (65%); olvadáspont 255 °C. Elemanalízis szerint a termék összegképlete Cj9H23N5.2HC1. ej 15 g (0,038 mól) fenti hidrokloridot 750 ml etanolban oldva 95 °C-on Parr-készülékben hidrogénezünk 3 atm kiindulási nyomáson, 1,5 gPd/C katalizát or jelenlétében. 20 óra múlva a katalizátort leszűrjük, az alkoholt eltávolítjuk és a maradékot 95 °C-on alkoholból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja abban az esetben is 216— 218 °C, ha elkeverjük a 3. példa szerint kapott dihidroklorid-monohidráttal. Kitermelés: 13 g (82%). Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségével eredményesen kezelhető a) a szem belső nyomásának kóros emelkedése, helyi vagy általános adagolás útján ; b) szkizofréniás jellegű elmezavar pszichopatológiás tünetei, különös tekintettel a hallucinációra és delíriumra, orálisan vagy parenterálisan adagolva; és c) alkohol, dohányzás vagy gyógyászati anyagok okozta pszichofizikai megszokástól vagy függőségtől szenvedő betegek megtartóztatás okozta elmezavara, orális vagy parenterális adagolás útján. Az utóbbi c) állapotokban nem sikerült megvalósítani a jelenleg használatos kezelési formák újakkal való helyettesítését, de a megtartóztatás okozta pszichózis tüneteit enyhíteni tudjuk azáltal, hogy hatunk e kóros állapotot előidéző fiziológiai mechanizmusra. Ezért a találmány szerinti vegyületek adjuváns vagy kiegészítő hatóanyagokként tekinthetők, melyek más gyógyászati formákkal, mint pszichoterápiával együtt alkalmazhatók az elvonókúra folyamatának megkönnyítése céljából. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati értékét kísérleti modellek segítségével határoztuk meg a fent leírt különböző tünetek kezelése számára. A szemnyomáscsökkentő képességet egyrészt normális nyulakon vizsgáltuk a már leírt kísérleti körülmények között [Burberi és munkatársai, „Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure in rabbits”, Arzneim. Forsch. 25, 806—809 (1975)], másrészt kórosan fokozódott szembelnyomástól szenvedő állatokon. Az egyik szembelnyomás-próbában a nyúl egyik vagy mindkét szemébe ismételten betametazon-szuszpenziót vezettünk be. Ilyen módon tartósan magas szembelnyomás hozható létre, mely nem különböztethető meg az emberi zöldhályogtól. A próbák azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik a szemnyomást normális és kórosan magas szembelnyomástól szenvedő nyúlnál, mindkét esetben helyileg alkalmazva 0,25—0,5% töménységű szemcseppek formájában, és 0,1—1 mg/kg dózisokban intravénásán adagolva. A szembelnyomás csökkentése szempontjából a találmány szerinti vegyületeket polikar-pinnal hasonlítottuk össze 0,5—1% töménységű szemcseppek alakjában és azonos hatékonyságot állapítottunk meg. De a találmány szerinti vegyületek előnye a pilokarpinnal szemben, hogy nem okoznak pupillaszűkületet és egyéb bántalmakat. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek a neuroleptikumokhoz (pszichózisok kezelésére alkalmas szerek) hasonló hatást mutatnak az ilyen gyógyszercsoport tanulmányozására használatos szokványos laboratóriumi próbákban. Az alkalmazott módszerek közül példaképpen megemlítjük az egéren végzett amfetamin-toxicitási próbát [Lagerspetz és munkatársai, „Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice”, J. Pharm. Pharmacol. 23, 542 (1971). A találmány szerinti vegyületeket összehasonlítottuk klór-promazinnal és hatásukat azonosnak találtuk. A találmány szerinti vegyületek a klór-promazinnal és más hagyományos neuroleptikus szerekkel szemben azonban két alapvető előnnyel rendelkeznek, éspedig a kisebbfokú mérgezőképességgel és a katatonia (pszichomotoros izommerevség) fellépésének hiányával. Az említett utóbbi megfigyelés alapján a találmány szerinti vegyületeket extrapiramidális mellékhatásoktól mentes vegyületeknek tekintjük; az ilyen fajta mellékhatások egyébként a többi neuroleptikum általános jellemzői. Végül a próbák, amelyek alapján a találmány szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
