179840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklikus indol-származékok előállítására
7 179840 8 5. táblázat Akut toxicitás vizsgálata Vegyület Tájékoztató toxicitás értéke egereken, mg/kg p.o. 355/1165 (8. példa) >1000 355/1166 (9. példa) >800 Hidralizin* 122 a-metil-DOPA* 5300 355/1225 (13. példa) 600 355/1226 (14. példa) >800 355/1129 (2. példa) 600 * Irodalmi LD50 érték. Az 1. és 2. táblázat többek között a 355/1165 és 355/1166 számú vegyületek hatására vonatkozó eredményeket tünteti fel. 4 patkányból álló csoportokat vizsgálunk a patkányok az MHS törzshöz tartoznak, a vérnyomást és a szivfrekvenciát a farkon mérjük, közvetett módon; az állatok spontán magas vérnyomással rendelkeznek, a vizsgálati vegyületeket orálisan, naponta egyszer 4 egymást követő napon adjuk. A 355/1165 számú vegyületet 0,5, 1 és 2 mg/kg dózisban (per os) vizsgáljuk; a vegyület lényegesen csökkenti a vérnyomás értékét, az ellenőrzést a kezelést követő első és negyedik napon végezzük. A kapott hatás arányban áll a bevitt dózissal, és a dózis beadását követően legalább 5 óra hosszat tart. A 355/1166 számú vegyületet 5 mg/kg (per os) dózisban vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy csökkenti a vérnyomást és hatása a 4. dózis beadása után kifejezettebbé válik. A 355/1225 számú vegyületet 1 és 5 mg/kg dózisban adva, csökkenti a vérnyomást a dózistól függően, a kezelést követő első és negyedik napon. A hatás csúcsa a beadást követő első órában észlelhető. A 355/1226 számú vegyületet 1 és 3 mg/kg (per os) dózisban adjuk; a vegyület a vérnyomást csökkenti, különösen a nagyobb dózisban a hatás kifejezett és tartós. A 355/1229 számú vegyületet 1 és 5 mg/kg (per os) dózisban adjuk; a vegyület mindkét dózisban csökkenti a vérnyomást, mind az első, mind a negyedik napon. A hatás a dózistól függ. Ha a 355/1165 számú vegyületet 2 mg/kg (per os) dózisban, a 355/1226 számú vegyületet 3 mg/kg (per os) dózisban adjuk, mindkét vegyület intenzívebb vérnyomáscsökkentő hatást mutat az első napon, mint a hidralazin (3 mg/kg per os); a hatás a negyedik napon a legjelentősebb, minthogy a két vegyületet ismételten adva nem lép fel tolerancia. A két vegyület oc-metil-DOPÁ-val összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti fenti két vegyület az ismert vegyületnél ötvenszer hatásosabb. A 355/116 számú vegyületet 5 mg/kg per os dózisban vizsgáltuk; azt tapasztaltuk, hogy az x-metil-DOPÁ- nál hússzor hatásosabb. E vegyület hatása kevésbé kifejezett, mint a hidralazin hatása az első napon (3 mg/kg per os); azonban a hatás tartósabb, minthogy a negyedik beadást követően az 1. és 5. órában a vegyület jelentős vérnyomáscsökkentő hatást mutat. A 355/1225 számú és a 355/1229 számú vegyületeket 5 mg/kg per os dózisban vizsgálva a vegyületek mind az első, mind a negyedik napon kedvezőbb hatást mutatnak, mint a hidralazin (3 mg/kg per os) vagy az a-metil-DOFA. A vegyületekkel szemben tolerancia nem lép fel. Minden egyes dózis esetében alacsony szívfrekvencia volt megfigyelhető, a hidralazin és az a-metil-DOPA ezzel szemben a szívfrekvenciát nem befolyásolja (2. táblázat). A 355/1165, 355/1166 és 355/1226 számú vegyületeknek vérnyomásra és szívverésre kifejtett hatását vizsgáltuk SHR Okamoto törzsű patkányok esetében is, amelyek spontán magas vérnyomásban szenvedtek. A vizsgálati vegyületeket orálisan adjuk be. Az állatok bal nyaki artériájában kanült vezetünk. A 355/1165 számit vegyület 1 mg/kg per os dózisban adva háromszor olyan hatásos, mint a hidralizin; a vérnyomáscsökkentő hatás kifejezett és tartós; ezzel szemben a 355/1166 számú vegyület 5 mg/kg per os dózisban kisebb hatást mutat az összehasonlító vegyületnél. A 355/1226 számú vegyületet 3 mg/kg per os dózisban adva a hatás intenzitása a 355/1165 és a 355/1166 számú vegyületek hatása között van. A 355/1165 és 355/1166, valamint a 355/1226 számú vegyületek beadási után a szívfrekvenciában változás mutatkozik. Ezt mutatja be a 4. táblázat; minden esetben a vegyületek csekély bradicardiát mutatnak és sohasem t ichicardiát. Az orális toxicitásra vonatkozó vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyületek kevésbé toxikusak, rr int a hidralazin és kedvezőbb terápiás indexet mutatnak, mint az a-metil-DOPA. A ttlálmány szerinti megoldást az alábbi példák illusztrálják. A példákban említett Rf értékek 60 f 254 jelzésii szilikagélen (Merck készítmény), kloroform— metilalkohol 4: 1 elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás eredményekre vonatkoznak. 1. példa 2-Ciano-3-[5(10 -<-9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-erg öli n-8 (Ü-il]-propionsav-etil-észter (III- R3=H, R2=CN) 4,65 g cianoecetsavas-etilészternátriumsót, 7 g 5(10 — 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8ß-metanol-tczilátot és 2,8 g káliumjodidot 100 ml dimetilszulfoxidban oldunk, ehhez 1 ml ciano-ecetsavas-etilésztert adunk és keverés közben 70 °C-on 5 óra hosszat hőkezeljük. Az oldatot 500 ml jeges vízhez öntjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, szárítjuk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 191—193 °C. 2. példa 2-C ano-3-[5(10 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8 3-il]-propionamid (355/1229) (I: Ri=NH2CO—, R2=—CN, R3=H, _ kettős kötés) 2 g 2-ciano-3-[5(10 ->-9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergo!in-8ß-il]-propionsav-etil0sztert (az 1. példában leírtak szerint előállítva) 100 ml folyékony ammóniával telített metanolban oldunk. Az oldatot lezárt edényben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
