179824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil- 1,2,5,6-tetrahidro- piridin-karbonsav származékok előállítására
7 179824 8 fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz kis fölöslegben vett éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. 1,5 g l-(2-klór-benzil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metiiészter-hidrokloridot kapunk; op.: 171—175 C“. 2. példa 0,45 g l-(2-klór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3- -karbonsav-metilészter-hidroklorid 10 ml tömény vizes sósavoldattal készített oldatát 2 órán át 95—100 C°-on tartjuk, majd az oldatot lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz acetont és toluolt adunk, és az oldószert lepároljuk. Ezt a műveletet a víz nyomainak eltávolítása érdekében többször megismételjük. A kapott szilárd anyagot acetonnal keverjük össze, majd leszűrjük. 0,4 g l-(2-kIór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk; op.: 208—210 Cc (bomlás). 3. példa 3,1 g l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid 30 ml metanollal készített oldatához 1,34 g 4-hidroxi-benzaldehidet és 0,7 g nátrium-cianobórhidridet adunk. A reakcióelegyet 3 napig 25 C=-on keverjük, majd bepároljuk, és a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A vizes elegyet tömény vizes sósavoldattal pH 1 -re savanyítjuk. A savas vizes elegyet kétszer 20 ml éterrel extraháljuk, és az extraktumokat elöntjük. A vizes fázist 10 vegyes%-os vizes nátriumkarbonáíoldattal pH=9-re lúgosítjuk, majd a lúgos oldatot kétszer 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott olajos maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz kis fölöslegben vett éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 2,05 g 1-(4-hidroxi-benzil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk. A termék mintája metanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 212—214 C°-on olvad bomlás közben. 4. példa 196 súlyrész mikrokristályos cellulóz és 200 súlyrész finoman elporított l-(2-klór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidroklorid keverékét 30 mesh száltávolságú szitán szitáljuk. A szitált keverékhez 4 súlyrész 60 mesh szemcseméretű magnéziumsztearátot adunk, a keveréket alaposan homogenizáljuk, majd a homogén porkeveréket 400 mg végsúlyú tablettákká préseljük. Az egyes tabletták 200 mg hatóanyagot tartalmaznak, és a humán gyógyászatban alkalmazhatók. Hasonló eljárással állíthatunk elő 20, 50, 100, illetve 400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is. A fenti eljárásban hatóanyagokként egyéb (I) általános képletű vegyületeket, például az 1., 3. vagy az 5— 20. példák bármelyike szerint előállított termékeket is felhasználhatjuk. Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő (TI) általános képletű észterekből és (III) általános képletű benzilhalogenidekből indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 5. példa: l-(2-Ciano-benzil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid; op.: 183—184 C°, hozam: 54% (metanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után). 6. példa: l-(3,4-Diklór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid; op.: 192— 199 Cc, hozam: 76%. 7. példa: l-(4-Metil-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid; op.: 183—184 C=, hozam: 81% (metanol és etilacetát elegyéből végzett átkristályosítás után). 8. példa: l-(3,4-Diklór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid; op.: 185— 188 C\ hozam: 71%. 5—8. példa 9. példa A 2. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(3,4-diklór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridból indulunk ki. Termékként l-(3,4-diklór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsavat kapunk; op.: 240—245 C°. 10. példa 2,0 g l-(3,4-diklór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidroklorid és 15 ml tionilklorid elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A tionilklorid fölöslegét lepároljuk, és a maradékhoz toluolt adunk. A toluolt lepároljuk, a maradékot lehűtjük, a kapott szilárd anyaghoz 30 ml n-butanolt adunk, majd az elegyet 1 órán át 25 C°-on keverjük. Ezalatt a szilárd anyag teljes egészében feloldódik. A kapott oldatot 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az n-butanol fölöslegét lepároljuk. A maradékot aceton és éter elegyéből át kristályosítjuk. 1,2 g l-(3,4-diklór-benzil)-l,2,5,6- -tetrahidro-piridin-3-karbonsav-n-butilészter-hidrokloridot kapunk; op.: 160—162 C3. 11—15. példa A 10. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként a megfelelő alkoholokat vagy aminokat használjuk fel. Az 1. táblázatban felsorolt észtereket, illetve savamidokat kapjuk; ezekben a vegyületekben az A-val jelölt benzolgyűrű 3,4-diklór-fenil-csoportot jelent. Amennyiben egyebet nem közlünk, a termékeket hidrokloridjaik formájában különítjük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
