179824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil- 1,2,5,6-tetrahidro- piridin-karbonsav származékok előállítására
9 179824 10 1. táblázat Példa száma R1 Hozam % Op., c° Átkrístályosítás oldószere íi. PhCH20 — 86 166—169 Me2CO/EtOAc 12. Et2NCH2CHzO— 21 208—211* 13. H2N— 18 145—150** iPrOH 14. EtNH— 61 224—228 15. Et2N— 72 200—202 EtOH/Me2CO * Dihidroklorid. l3/4 H20 ** Szabad bázis. V4 H20 16—18. példa A 2. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő metilészterekből indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 16. példa: l-(4-Metil-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidroklorid; hozam: 71%, op.: 230— 236 Cc (etanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után). 17. példa: l-(4-Bróm-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidroklorid; hozam: 94%, op.: 248— 253 C°. A 17. példában közölt vegyület előállításához felhasznált kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-bróm-benzilkloridot használunk fel. A kapott l-(4-bróm-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid (18. példa) 200—205 CD-on olvad. 19. példa 4,0 g l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidroklorid, 8,2 g trietilamin és 4,0 g 2-ciano-benzilbromid 20 ml metanollal készített elegyét 3 órán át 95— 100 CD-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz fölöslegben vett vizes nátriumkarbonátoldatot adunk. Az elegyet ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot 2 n vizes sósavoldattal pH=2—3 értékre savanyítjuk. Ezt az elegyet ismét szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml vízmentes etanolban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot (ami főtömegében nátriumkloridból áll) eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Szilárd anyagként l-(2-ciano-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk; op.: 206—212 C°. 20. példa 0,5 g l-(2-ciano-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3- -karbonsav-metilészter és 5,0 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 1—2 órán át 95—100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. l-(2-Karboxamido-benzil)-l,2,5,6- -tetrahidro-piridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk; a termék etanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 219—222 C°-on olvad bomlás közben. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 1-benzil-l,2,5,6- 15 -tetrahidro-piridin-3-karbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — ahol a képletben R* hidroxil-csoportot, amino-csoportot, 1—4 szénatomos alkilamino-csoportot, di-(l—4 szénatomos 20 alkil)-amino-csoportot, benziloxi-csoportot vagy adott esetben di-(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz egy vagy két szubszti- 25 tuens, éspedig halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, ciano-csoport, karboxamido-csoport, trifluormetil-csoport és/vagy hidroxil-csoport kapcsolódik —, azzal jellemezve, hogy 30 a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése a fenti — egy (III) általános képletű benzilhalogeniddel reagáltatunk —• ahol az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot jelent —, vagy 35 b) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti — redukálószer jelenlétében egy (IV) általános kcpletű aldehiddel reagáltatunk — ahol az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti —, vagy c) Rl helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általá- 40 nos képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti, R2 jelentése pedig benziloxicsoport vagy adott esetben di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1—-6 szénatomos alkoxi- 45 csoport — hidrolízisnek vetünk alá, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl hidroxil- vagy amino-csoportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz karboxamido-szubsztituens kapcsolódik, valamely (VII) általános képletű 50 vegyületet — ahol R3 hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxivagy amino-csoportot jelent, míg a C-vel jelölt benzolgyűrűhöz ciano-szubsztituens kapcsolódik — hidrolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben egy R1 helyén hidroxil-csoportot tar- 55 talmazó (I) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát R2—H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R2 jelentése a c) pontban megadott —, kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet bázissal vagy savval reagáltatva gyógyászatilag 60 alkalmazható sójává alakítunk, illetve kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület sójából felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelen-65 létében, 20—120 C°-on hajtjuk végre. 5
