179824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil- 1,2,5,6-tetrahidro- piridin-karbonsav származékok előállítására
5 179324 6 is reagál, és végtermékként R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek képződnek. e) Az R1 helyén hidroxil-csoporttól eltérő szubsziituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait (például a megfelelő savkloridokat, savbromidokat vagy savanhidrideket) R2— —H általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R2 jelentése a hidroxil-csoport kivételével R1 jelentésével azonos. A reakciót az észterképzés, illetve az amidálás szokásos körülményei között hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állítjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható kationt vagy aniont szolgáltató bázisokkal vagy savakkal reagáltatjuk. Miként már korábban közöltük, az. (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek. Ezt a biológiai hatást laboratóriumi állatokon, in vivő körülmények között végzett farmakológiai vizsgálatok- kai mutathatjuk ki. A nyulakon végzett vizsgálatokat és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Nyulak centrális fül-artériájából szabadfolyásos módszerrel vérmintát vettünk. A vérmintához antikoaguláns anyagként 3,8 vegyes%-os vizes trinátrium-citrát oldatot adtunk, majd a mintákat először 150 g gyorsuláson, azután pedig 1000 g gyorsuláson centrifugáltuk. Ezzel a művelettel vérlemezkékben dús és vérlemezkékben szegény plazmafrakciókat különítettünk el. A kapott plazmafrakciókat a fénytranszmissziós mérőkészülék kalibrálására használtuk fel. Ezután a vérlemezkékben dús plazmafrakciókhoz változó mennyiségű (0,5, 1,0, 2,0, 4,0, illetve 8,0 [i.mól) adenozin-5'-difoszfátot (ADP-t) adtunk, az ADP beadagolása után meghatároztuk a vérlemezlték aggregációjának mértékét, és feljegyeztük az egyes ADP-koncentráciQkhoz tartozó maximális aggregációt. Ezután a nyulaknak orális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és a kezelés után meghatározott időközönként újabb vérmintákat vettünk az állatok centrális fülartériájából. A vérmintákból a fenti eljárással elkülönítettük a vérlemezkékben dús plazmafrakciót, ehhez a plazmafrakcióhoz a korábban közöltek szerint ADP-t adtunk, majd a minta fényátbocsátó-képesscgének mérésével meghatároztuk az aggregáció mértékét. A kapott értékeket összehasonlítottuk a kezeletlen állatokon mért értékekkel, és kiszámítottuk az ADP által keltett vérlemezke-aggregáció gátlásának mértékét. Ebben a kísérletben az l-(2-klór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav 25 mg/kg-os orális dózisban beadva a kezelés után 2 órával jelentős mértékben gátolta a vérlemezkék aggregációját (a hatóanyagot hidrokloridja formájában adtuk be az állatoknak). Az (I) általános képletű vegyületek 100 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb orális dózisban beadva jelentős mértékű vérlemezke-aggregációt gátló hatást fejtettek ki, anélkül, hogy a hatásos dózisban az állatokon toxikus tüneteket észleltünk volna. Ismert, hogy a vérlemezke-aggregációt gátló hatóanyagok (így például az acetil-szalicilsav) a gyógyászatban a trombózis és a vérrögképződéssel járó érrendszeri megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók fel. Minthogy az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik hatásosan gátolják a vérlemezkék aggregációját, a klinikai gyakorlatban ugyanezen a hatásterületen hasznosíthatók. Az (I) általános képletű vegyületeket általában 1— 30 mg/kg-os, előnyösen 1—10 mg/kg-os napi orális dózisban használhatjuk fel melegvérűek (köztük emberek) kezelésére. A humán gyógyászatban felhasználható napi orális dózis rendszerint körülbelül 0,07—2,1 g, előnyösen körülbelül 0,07—0,7 g lehet. Ezt a hatóanyagmenynyiséget egy vagy több részletben adhatjuk be a kezelendő egyéneknek. Az (I) általános képletű vegyületek helyett természetesen azok gyógyászatilag alkalmazható sóit is felhasználhatjuk a fent közöltekkel egyenértékű mennyiségben. • A találmány szerint előállitott új vegyületeket a gyógyászatban gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. Oltalmi igényünk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Ezek a gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagokat, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok vagy elixírek, parenterálisan adagolható gyógyszerformák, például steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók, továbbá rektálisan adagolható gyógyszerformák, például kúpok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. Az orálisan adagolható gyógyászati készítmények dózisegységenként előnyösen 5—500 mg hatóanyagot, a parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények 0,5—20 mg/ml hatóanyagot, a rektálisan adagolható gyógyászati készítmények pedig dózisegységenként előnyösen 50—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken, illetve sóikon kívül egyéb olyan hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a trombózisos, illetve a vérrögképződéssel kapcsolatos egyéb kóros állapotokban kedvező hatást fejtenek ki. A kiegészítő hatóanyagok közül példaként a következőket említjük meg: clofibrate, sulfinpyrazone és dipyridamole. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a példákban közölt kitermelési adatok tájékoztató jellegűek, ugyanis nem törekedtünk minden esetben a maximális hozam elérésére. A bepárlást minden esetben vákuumban végeztük, és az elegyeket lehetőség szerint szárazra pároltuk. Az olvadáspont-értékeket zárt üvegkapillárisban határoztuk meg. 1. példa 1,63 g l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metiI- észter-hidroklorid 10 ml metanollal készített oldatához 2,2 g trietilamint és 1,63 g 2-klór-benzilkloridot adunk. A kapott oldatot 24 órán át 20—25 C°-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 10 vegyes%-os vizes nátriumhidroxidoldattal pH=10-re lúgosítjuk. A lúgos vizes elegyet kétszer 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
