179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
3 179804 4 kát azzal a céllal végezték, hogy kialakítsanak egy eljárást a 3-helyzetű csoport átalakítására egy tiolvegyülettel, vagy ennek sójával, jó kitermeléssel és iparilag könynyen kivitelezhető módon. Nem várt módon azt találtuk, hogy ha a reakciót szerves oldószerben, protonsav, Lewis-sav vagy Lewissav komplex vegyülete jelenlétében végezzük, kielégítő eredményhez jutunk. A találmány célja eljárás kidolgozása 7-(szubsztituált)-amino-3-szubsztituált-tiometil-A3-cefém-4-karbonsavak, ezek észterei és sói előállítására valamely cefalosporánsavból vagy származékából, jó kitermeléssel és -nagy tisztaságban, iparilag könnyen elvégezhető módon. Ezek a vegyületek fontos közbülső termékek a cefalosporin-vegyületek előállításához. A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 7-(szubsztituált)-amino-3-szubsztituált-tiometil-A3-cefém-4-karbonsav — ebben a képletben R1 hidrogénatom, R2 aminocsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R6 jelentése hidrogénatom, R7 2-hidroxi-feniIcsoport, R8 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, benzoxazolil-, benzimidazolilcsoportot ; 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-, karboxi-alkilcsoportot; 1,2,3-triazolilcsoportot; adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1,3,4- -tiadiazolilcsoportot ; adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-, karbamoil-alkil-, hidroxi-alkil- vagy amino-alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4-tetrazolil-csoportot jelent — továbbá a fenti karbonsavak 1—4 szénatomos alkilészterei és sói előállítására olymódon, hogy egy II általános képletű cefalosporánsavat — ahol R1 és R2 jelentése a fenti, X kevés szénatomos aciloxicsoport, és jelentése vagy ^)S-O — vagy a cefalosporánsav valamely észterét vagy sóját egy III általános képletű tiolvegyülettel — ahol R8 a fenti jelentésű — vagy a tiolvegyület sójával szerves oldószerben, protonsav, Lewissav vagy Lewis-sav komplex vegyülete jelenlétében reagáltatunk. Kiindulási anyagként nemcsak olyan II általános képletű vegyületet használhatunk, ahol jelentése ^)S, hanem egy kémiailag stabil vegyületet is, ahol ^)Y jelentése — O. Ez utóbbi esetben az ^jS->-0 csoport redukciós reakciója a protonsavnak, Lewis-savnak vagy Lewis-sav komplex vegyületének jelenlététől függően megy végbe, és így olyan vegyülethez jutunk, ahol ^ Y jelentése ^)S. A II általános képletben az X aciloxicsoport például formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxicsoport. Az I és II általános képletekben R2 jelentése aminocsoport vagy (a) általános képletű csoport. A leírásban és az igénypontokban „az I vagy II általános képletű vegyületek sói” kifejezésben a sók lehetnek mind a savas csoport (például karboxilcsoport), mind a bázisos csoport (például aminocsoport) sói. A savas csoport sói például az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal és hasonlókkal képezett sók, az alkáliföldfémekkel, így a kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képzett sók; az ammóniumsók; a nitrogéntartalmú bázisokkal, így trietilaminnal, dietilaminnal, 5 piridinnel, N-metil-piperidinnel, N-metil-morfolinnal, N,N-dimetil-anilinnal és hasonlókkal képzett sók. A bázisos csoport sói például az ásványi savakkal, így a sósavval, kénsavval és hasonlókkal képzett sók; a szerves savakkal, így az oxálsavval, hangyasawal, triklórecet- 10 savval, trifluorecetsavval és hasonlókkal képzett sók; és a szulfonsavakkal, így a metánszulfonsawal, toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval és hasonlókkal képzett sók. A fenti sókat előzetesen elkészíthetjük és izolálhatjuk, vagy a reakciórendszerben képezzük ezeket. A ki- 15 indulási és cél szerinti vegyületek hidrátjai ugyancsak beleértendők a találmány oltalmi körébe. A III általános képletű tiolvegyületek sói az R8 csoport típusától függően lehetnek bázisos vagy savas só formájában; mind a bázisos, mind a savas sók előfor- 20 dúlhatnak. A sók például azok, amelyeket az I és II általános képletű vegyületekkel kapcsolatban már említettünk. A tiolvegyület sóképzőiként ugyanazok használhatók, amelyeket az I és II általános képletű vegyületekkel kapcsolatban sóképző anyagokként már emlí- 25 tettünk. A protonsavak például a pirofoszforsav, pirokénsav, kénsavak, szulfonsavak és persavak. A „persav” kifejezés itt kéntrioxidot is tartalmazó kénsavat jelent, és magába foglalja a szulfonsavak és kénsavak egy részét. 30 Közelebbről, a kénsavakhoz tartozik maga a kénsav, a klórkénsav, a fluorkénsav és hasonlók, a szulfonsavak, például az alkil-(mono- vagy di)-szulfonsavak, így a metánszulfonsav, trifluormetánszulfonsav és hasonlók, továbbá az aril-(mono-, di- vagy tri-)-szulfonsavak, így 35 a benzolszulfonsav, naftalinszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók. A persavak a perklórsav (FSOjH—■ —SbF3) („magic acid”), FS03H—AsF5, CF3S03H— —SbP5, H2S04—S03 és hasonlók. A Lewis-savak például a bórhalogenidek, cinkhalogenidek és ónhalogeni- 40 dek, elsősorban a bórtrifluorid, cinkklorid, cinkbromid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid és hasonlók. A Lewissavak komplex vegyületei a fenti Lewis-savak dialkiléterekkel, így dietiléterrel, di-n-propiléterrel, di-n-butiléterrel és hasonlókkal képezett komplex sói ; továbbá a 45 fenti Lewis-savak aminokkal, így etilaminnal, n-propilaminnal, n-butilaminnal, trietanol-aminnal, dimetilformamiddal és hasonlókkal képezett komplex sói; a fenti Lewis-savak zsírsavakkal, így ecetsavval, propionsavval és hasonlókkal képezett komplex sói; a fenti 50 Lewis-savak nitrilekkel, így acetonitrillel, propionitrillel és hasonlókkal képezett komplex sói; a fenti Lewissavak karbonsavészterekkel, így metilformiáttal, etilformiáttal, etilacetáttal és hasonlókkal képezett komplex sói; és a fenti Lewis-savak fenolokkal, így a fenollal, 55 (1- vagy 2-)-naftollal és hasonlókkal képezett komplex sói. A fenti vegyületek közül elsősorban előnyösek a dialkiléterekkel, a zsírsavakkal és a nitrilekkel képezett komplex sók. A fentemlített szulfonsavak halogénatomokkal, így fluor-, klór-, bróm-atomokkal, karboxil- 60 csoportokkal, szulfocsoportokkal, nitrocsoportokkal, rövidszénláncú alkil-, így metil-, etil- és hasonló csoportokkal, vagy rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi-, etoxi- és hasonló csoportokkal szubsztituálva lehetnek. Azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol R2 65 jelentése az a) általános képletű csoport —• amely cso-2
