179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
5 179804 portokban R3, R4, R5, R6 és R7 a fenti jelentésűek — előállíthatjuk úgy, hogy 7-amino-cefalosporánsavat iners oldószerben aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk [28.913/69 számú japán közzétételi irat]. A találmány szerinti eljárásban használatos szerves oldószer lehet bármely szerves oldószer, amely a reakciót nem befolyásolja, előnyösen a nitrilek, nitroalkánok, szerves karbonsavak, ketonok, éterek és szulfolánok. Ezek közül két vagy több oldószer keverve is használható. A nitrilek például alifás nitrilek, alifás dinitrilek, aromás nitrilek és heterociklusos nitrilek, így acetonitril, propionítríl, butironítril, ízobutironitril, valeronitril, izovaleronitril, kapronitril, önantnitril, kaprilnitril, pelargonnitril, kaprinnitril, krotonnitril, laurinnitril, palmitinnitril, sztearinnitril, akrilnitril, malonitril, szukcinonitril, glutárnitril, adipinnitril, benzonitril, toluonitril, benzilnitril, fahéjnitril, naftoenitril, cianotiofén és hasonlók. A nitroalkánok például nitrometán, nitroetán, nitropropán, nitrobután, nitropentán, nitrohexán, nitroheptán, nitrooktán és hasonlók. A szerves karbonsavak az alifás telített monokarbonsavak és az alifás telített di karbonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, izotejsav, valeriánsav, izovaleriánsav, pivalinsav, trifluorecetsav és hasonlók. A ketonok alifás telített ketonok, alifás telítetlen ketonok, aliciklusos ketonok, aromás ketonok és heterociklusos ketonok, így az aceton, etilmetilketon, metílpropilketon, izopropil-metilketon, butilmetilketon, izobutil-metilketon, dietilketon, diizopropilketon, mezitiloxid, metilheptanon, ciklobutanon, ciklopentanon, ciklohexanon, acetofenon, propiofenon, butirofenon, valerofenon, dibenzilketon, acetotienon, 2-aceto-furon és hasonlók. Az éterek lehetnek alifás telített éterek, alifás telítetlen éterek, aromás éterek és ciklusos éterek, így dietiléter, dipropiléter, diizopropiléter, dibutiléter, diizobutiléter, metiletiléter, metilpropiléter, metilizopropiléter, metilbutiléter, metilizobutiléter, etilpropiléter, etilizopropiléter, etilbutiléter, etilizobutiléter, etilénglikol-dimetiléter, dialliléter, metilalliléter, etilalliléter, anizol, fenetol, dibenziléter, fenilbenziléter, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, dioxán és hasonlók. A szulfolánok maga a szulfolán és hasonlók. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott szerves oldószerek az említett Lewis-savakkal komplexet képezhetnek, és ez a szerves oldószer — Lewis-sav komplex a találmány szerinti eljárásban szerves oldószerként szintén alkalmazható. Az alkalmazott protonsavnak, Lewis-savnak vagy a Lewis-sav komplexnek a mennyisége a II általános képletű vegyületnek, ennek karboxilcsoport származékának vagy sójának 1 mól mennyiségére legalább 1 mól, előnyösen legalább 2 mól, főképpen 2—10 mól. Ha a komplex vegyületet alkalmazzuk, akkor ezt oldószerként is használhatjuk, és két vagy több komplex vegyület keveréke is alkalmazható. Általában célszerű változtatni a protonsavnak, a Lewis-savnak vagy a Lewis-sav komplex vegyülétének a mennyiségét, hogy így szabályozzuk a reakció sebességét, amely az alkalmazott oldószernek és tiolvegyületnek vagy sójának típusától függ. Az alkalmazott III általános képletű tiolvegyületnek vagy sójának mennyisége a II általános képletű vegyületnek, ennek karboxilcsoport-származékának vagy sójának 1 mól mennyiségére általában legalább 1 mól, előnyösen 1—1,5 mól. Ha olyan kiindulási anyagot \ használunk, ahol ) Y jelentése -*-0, akkor a tiol\c / vegyületet vagy sóját a kiindulási anyag 1 móljára 3 mól mennyiségben alkalmaztuk. , . A reakcióhőmérséklet ugyan nincs különösképpen korlátozva, de a reakciót általában —20—80 °C hőmér- 5 sékleten végezzük. A reakcióidő általában,néhány perc és több óra között változik. . .. . A találmány szerinti eljárásban a következő dehidratálószerek adhatók a reakciórendszerhez: foszforvegyü- 10 letek, így foszforpentaklorid, polifoszforsav, foszforpentoxid, foszfortriklorid, foszforoxiklorid és hasonlók; szerves szililvegyületek, így N,0-bisztrimetiIsziIiI-acetamid, trimetilszililacetamid, trimetilklórszilán, dimetildiklórszilán és hasonlók; szerves savkloridok, így 15 acetilklorid, p-toluolszulfonilklorid és hasonlók; savanhidridek, így ecetsavanhidrid, trifluorecetsavanhidrid és hasonlók; továbbá szárításra .alkalmas szervetlen vegyületek, így vízmentes magnéziumszulfát, vízmentes kalciumklorid, vízmentes kalciumszulfát, molekulaszi- 20 ták, kalciumkarbid és hasonlók. A fentemlített reakciókörülmények nem korlátozó jellegűek, ezek az elérni kívánt cél érdekében a reagensek és oldószerek típusától függően megfelelőképpen változtathatók. 25 Az I általános képletű vegyületekben R2 mint (a) általános képletű védőcsoport és az I általános képletű vegyületekben a karboxilcsoport-származék karboxiivédőcsoportja általában hidrolízissel távolíthatók el, vagy eltávolíthatók a szokásos módon, a védőcsoporto- 30 kát amino-, illetve karboxilcsoportokká alakítva. Abban az esetben azonban, ha az (a) általános képletű csoportokat alkalmazzuk, vagy ahol egy bizqnyos utókezelést végzünk, az aminocsoport védőcsoportja könnyen eltávolítható a kezelés alatt, s így olyan I általános kép- 35 letű vegyületeket kapunk, ahol R2 jelentése aminocsoport. Abban az esetben, amikor az I általános képletű vegyületek karboxilcsoportja védőcsoporttal védett, vagy ahol bizonyos utókezelést alkalmazunk, a védőcsoport könnyen eltávolítható a kezelés alatt, s így sza- 40 bad karboxilcsopoftot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk. Az I általános képletű cél szerinti vegyületek közvetlenül alkalmazhatók kiindulási vegyietekként acilezési 45 reakciókhoz, de kívánt esetben a szokásos eljárásokkal jó kitermeléssel átalakíthatok pagytisztaságú 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-A3-cefém-4:karbonsavakká. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák- 50 kai közelebbről szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 55 1. példa 1. 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,16 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 14 ml vízmentes acetonitril- 60 ben szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 4,26 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Ezt az oldatot 2 órán át 50°-on reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióoldatot lehűtjük, és 14 ml vizet adunk hozzá. Az ol- 65 dat pH-értékét 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásá-3
