179803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállítására
13 179803 14 mint az ismert vegyületeké és bár ez az érték orális adagolás esetén igen magas (1,149 mg/kg) ezt az eredményt annak tudhatjuk be, hogy a vegyület orálisan elbomlik, tekintettel arra, hogy a DCNU orális adagolás hatására nem mutat tumorgátló hatást (vö. : 2. táblázat). 4. táblázat Teszt-vegyület LD50 (mg/kg) 6CDNU 90 i.p. 85 i.v. 132 p.o. DCNU 44 i.p. 1149 p.o. 2MCaG 48 i.p. 49 p.o. 6MCaG 42 i.p. 42 i.v. 50 p.o. GANU 24 i.p. 10 i.v. 21 p.o. i.v. intravénás adagolás 5. Légzést, vérnyomást, szívfrekvenciát és az elektrokardiogramot befolyásoló hatás 10 kg súlyú mindkét nemből válogatott vadászkutyákat (30 mg/kg, i.v.) nátriumpentobarbitállal érzéstelenítettünk és a kutyákat hanyatt fekve rögzítettük. A tesztvegyületeket fiziológiás sóoldatban feloldottuk és az állatok mellsőláb vénájába és artériájába injekcióztuk arra a helyre, ahol kanült vezettünk be és antikoagulánsként nátrium-heparinnal kezeltük. Az egyes állatok légzésfrekvenciáját reszpirométerrel mértük (Nihonkohden, RP—3) légcsőkanüllel, a vérnyomást elektrohemodinamométerrel (Nihonkohden, MP—4T) mértük, amelyet sebészetileg a combartériához kapcsoltunk és a szívfrekvenciát egy pulzusszámláló tachométerrel mértük az indító impulzus alapján. Az adatokat tintával író oszcillográffal regisztráltuk (Nihonkohden, WI—380), míg az elektrokardiogramot elektrokardiográffal regisztráltuk (Nihonkohden, MC—12). Az 5. táblázat a vegyületek maximális dózisát mutatja, amely nem befolyásolja az állatok légzését, vérnyomását, szívfrekvenciáját sem az elektrokardiogramot. Eszerint a 6DCNU mutatja a legmagasabb dózis értéket. 5. táblázat Teszt-vegyület Dózis (mg/kg) 6DCNU 70 DCNU 20 2MCocG 30 6MCaG 50 GANU 10 Felszívódás és kiválasztás A 6DCNU és a 6MCaG 2-es helyzetében levő klóretilcsoport, azaz ClCH2CH2-csoport szénatomját radioaktív 14C-vel megjelöljük és a vegyületek felszívódását és kiválasztódását patkányokon vizsgáljuk. A teszt eredményeit a következőkben foglalhatjuk össze: mindkét vegyület jól felszívódik és főleg a vizelettel választódik ki, intravénás és orális adagolás esetén majdnem azonos kiválasztási sebességet figyeltünk meg, a 6MCaG-14C- nél a dózis 50—60%-a és 80—90%-a választódott ki a vizelettel az adagolástól számított 12 órán, illetve 96 órán belül. A dózis 5—6%-a a széklettel választódott ki 96 órán belül és 3—4%-a az izzadsággal 24 órán belül, ugyanakkor a 6DCNU-14C 65—70%-a és 75—80%-a a vizelettel választódott ki 12, illetve 72 órán belül és a dózis 10—15%-a választódott ki a széklettel 72 órán belül és a dózis 3—5%-a az izzadsággal 24 órán belül. A fenti adatokból kitűnik, hogy több 6DCNU választódott ki a székletben, mint 6MC«G és továbbá, hogy a 6DCNU kiválasztási sebessége gyorsabb, mint a 6MCaG sebessége és ez arra vall, hogy a 6DCNU kevésbé toxikus, mint a 6MC«G. 7. Antibakteriális hatás 6DCNU-t és 6MCaG-t használva a fermentlé hígítási módszerrel meghatároztuk a minimális gátló koncentrációkat (MGK) különböző baktériumokra. Az eredményeket a 6. táblázatban mutatjuk be, mely szerint egyik teszt-vegyület sem mutatott számottevő antibakteriális hatást. 6. táblázat Vizsgált baktériumok MIC, |xg/ml 6MCaG 6DCNU Bacillus subtilis ATCC 6633 >200 >200 Escherichia coli NIHJ JC—2 >200 >200 Klebsiella pneumoniae IFM 3008 >200 >200 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 >200 >200 Proteus vulgaris AHU 1469 >200 >200 Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 >200 >200 Shigella sonnei >200 >200 Sarcina lutea ATCC 9341 >200 >200 Staphylococcus aureus FDA 209P JC—1 >200 >200 Streptococcus faecalis AHU 1085 >200 >200 Az új (II) általános képletű vegyületek, például a 6DCNU kiváló fizikai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és így az egyéb szokásosan alkalmazott tumorgátló anyagokhoz hasonlóan fiziológiailag elfogadható szilárd vagy folyékony hordozókkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók. A készítményeket előállíthatjuk például injekció, tabletta, bevont tabletta, kapszula, por, granula, oldat, emulzió vagy kúp formájában stb. A készítmények előállításához használatos hordozók között megemlíthetjük a töltőanyagokat (kötőanyagokat) vagy szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, dextrint, glükózt, laktózt, szacharózt, metil-cellulózt, kalcium-karboximetil-cellulózt, kristályos cel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
